原发中枢神经系统淋巴瘤治疗课件

1、原发中枢神经系统淋巴瘤治疗策略与思考 PCNSL概述定义：仅累及CNS的结外NHL，无其他全身病变；罕见，在美国约占原发脑肿瘤的2.2，占NHL2%-3%，中位诊断年龄约60岁，男性好发；局灶定位体征、神经精神症状多见；20的患者诊断时已有眼部受累；神经影像可见多病灶，额叶受累最多见；活检具有确诊意义；约95%为DLBCL，发病机制尚不清除；预后较差，中位PFS约12个月，大部分患者中位OS约3年；1.Neuro Oncol. 14 (suppl. 5), v1v49 (2012)2. Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(S1): 4351 PCNSL概述PCNSL的来

2、源尚不清楚，PCNSL中可能表达一致的ABC样表型：MUM1阳性率约95，BCL6阳性率50-80，CD10阳性率约10，且存在持续的Ig基因体细胞高频突变，提示可能为活化的生发中心B细胞来源；Blood 2006; 107: 190196.83例PCNSL患者样本预后分析Ferreri AJ,et al. J Clin Oncol. 2003;21:266-72IELSG评分危险组2年OS（）01低危8023中危4845高危15IELSG五项评分年龄60岁 ECOG评分1 血清LDH升高 CSF蛋白质含量增多 深部肿瘤(脑室旁、基底节、脑干等）预后分析PCNSL的治疗手术：无治疗获益；立体定

3、位活检术可明确诊断，活检前应避免使用激化疗：基于大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，1.5g/m2)是核心，总剂量和输注速度是影响脑实质和脑脊液药物浓度的主要因素；放疗：WBRT曾为标准治疗，但单纯WBRT疾病控制率低，且神经毒性副作用大；含HD-MTX的化疗方案联合WBRT ： 缓解率高（69%-87%），但神经毒性发生率相应增加；其他：移植？利妥昔单抗？PCNSL的治疗一线基于MTX的治疗多药联合，大剂量治疗WBRT：联合or 不联合 or减量？MTX脑室用药利妥昔单抗在PCNSL中的应用新药研究 .PCNSL的治疗一线基于MTX的治疗多药联合WBRT：联合or 不联合 or减量？MTX脑室用药

4、利妥昔单抗在PCNSL中的应用新药研究 .PCNSL治疗基于MTX的化疗基于HD-MTX的治疗是PCNSL目前标准的治疗，但MTX的剂量和给药方式并没有标准，一致认为CSF中浓度3g/m2具有抗肿瘤毒性1；研究显示，单药HDMTX的完全缓解率约30-74%，获完全缓解的缓解中位PFS期为13.7年2；1.N. Engl. J. Med. 293, 161166 (1975).2. Ann. Neurol. 57, 843847 (2005).PCNSL治疗 IELSG20研究很多证据均提示联合HDMTX的多药方案优于HDMTX单药；最直接的证据来自一项比较HDMTX和联合大剂量阿糖胞苷的小样本

5、随机期研究单药组（40例）：MTX，3.5g/m2，D1联合组（39例）：MTX，3.5g/m2，D1阿糖胞苷，2g/m2，2次/天，D23每3周1次，共4个疗程，后续接受WBRT，主要终点为化疗后的CR率联合组CR率显著优于单药组（46vs18，P0.006），3年OS率也显著获益（46vs32，P0.07）Lancet 374, 15121520 (2009).PCNSL治疗G-PCNSL-SG1研究该研究是PCNSL首个期研究，样本量最大，也是第二个已完成的随机研究仅在第1个周期给予地塞米松 8mg d1-10;MTX IV,超过4h滴注；WBRT：45Gy，1.5Gy/30f551例初

6、治PCNSL，PP人群318例，中位年龄63岁CR没有CR没有CRCRA1:WBRT巩固N=56B1:WBRT挽救N98A2:观察N=96B2:HD-Ara-C，N684X3g/m2，2次/d，d1-2/21dHDMTX 4g/m2 d1/14d 6 1999-2007 N=409HDMTX 4g/m2 d1+IFO 1.5g/m2 d3-5/14d 6 2007-2009 N128PCNSL治疗G-PCNSL-SG1研究研究结果联合IFO后CR率从32提高至42，原发进展率从26降低至15；WBRT组和无WBRT组中位PFS分别为18.3个月和11.9个月（P0.14）；中位OS分别为32.

7、4个月和37.1个月（P0.71）；联合WBRT并未改善患者生存缓解人群中，WBRT组治疗相关神经毒性发生率更高PCNSL治疗G-PCNSL-SG1研究PP人群HDMTX后达CR患者终点WBRT组 N56Non-WBRT N=96P值PFS36.3个月21.5个月0.038OS38.3个月39.4个月0.56PP人群HDMTX后未达CR患者终点WBRT组 N98Non-WBRT N=68P值PFS5.6个月3个月0.003OS24.3个月18.6个月0.1年龄60岁患者（189例）OS显著优于60岁（337例，38.4个月对14.2个月，P0.005）KPS70患者（275例）OS显著优于70

8、患者（163例，31.5个月对9.8个月，P0.005 ）PCNSL治疗G-PCNSL-SG1研究WBRT未见提高OS但对延长PFS有获益年龄和KPS是最重要的预后因素只有58的患者根据设计方案进行治疗，脱组数量较多符合方案集（PP）中两组数量不均衡可能产生偏倚如何评估基于HDMTX为基础的化疗疗效和毒性？未阐述非CR患者或PD时接受WBRT或HD-Ara-C比较的结果未考虑鞘内注射的作用未提供病理类型的因素未评估WBRT的剂量因素如何在PFS获益与长期神经毒性风险间寻找平衡PCNSL治疗减量WBRTN=52，多中心，2期研究；中位年龄60岁试验方案： R-MPV x4次：R 500mg MT

9、X（3.5g/m2） +甲基苄肼+VCR WBRT CR 23Gy , CR 45Gy Ara-C 巩固2次 结果：CR率60% ；2年PFS 77% ；OS 6.6年减低剂量WBRT未降低PCNSL患者疗效及生存，神经系统毒性减低但目前并无对比性研究证实减低剂量WBRT的作用老年患者应用WBRT时应慎重Morris PG,etal.J Clin Oncol .2013;31:3971-3979侧脑室MTX治疗安全有效？对脑脊液的预防治疗目前尚无统一认识。软脑膜在PCNSL中受侵的发生率也随诊断的方法不同而异（MRI或脑脊液细胞检查等）因此一项多中心的研究探讨了在全身化疗的基础上加入脑脊液局部

10、预防治疗是否可以延长缓解。该研究纳入了65例新诊断PCNSL患者，给予HD-MTX (5 g/m2),HD-Ara-C (3 g/m2), 长春新碱, 烷化剂和地塞米松全身治疗，并联合脑室内化疗（MTX、激素和 Ara-C）1.J Clin Oncol 21:4489-4495.；2.Ann Neurol 2010; 67: 182189总缓解率71%，OS为50个月，亚组分析中，60岁患者显示了更好的治疗效果。在之后的随访中，60的患者仍有57%生存，并且不存在化疗相关的神经毒性。侧脑室MTX治疗安全有效？Ann Neurol 2010; 67: 182189尽管全身化疗联合侧脑室灌注治疗取

11、得一定的疗效，但在帽状腱膜下埋植的Ommaya 贮室引起的感染发生率高，故此方法也未获得广泛认可。但该研究证明在全身治疗初期就开始脑脊液内治疗，可使患者获益。也支持了“脑脊液是引起复发的残存肿瘤细胞的蓄水池”这一假说。Ann Neurol 2010; 67: 182189侧脑室MTX治疗安全有效？一项回顾性队列研究却持相反结果1：鞘内HD-MTX患者与未进行鞘内HD-MTX患者进行配对分析发现，在总生存、疾病控制和神经毒性方面并无统计学差异。另一项比较治疗方案的回顾性研究也得出鞘内化疗与治疗结果无关的结论2。综上所述，局部化疗的效果仍然有待进一步深入研究。1.Neurology 2002; 5

12、8: 15131520.；2. J Neurooncol 2002; 58: 175178侧脑室MTX治疗安全有效？PCNSL治疗大剂量治疗（HDT）专业资料，仅供医药卫生专业人士参考欧洲：联合ASCT 含Thiotepa的预处理方案：MTX、Ara-C、Thiotepa 可达到治愈 不良反应较小 大规模临床试验尚在进行(IELSG32,CALGB51101研究）美国CALGB：无干细胞支持的HDT MTX、替莫唑胺、利妥昔单抗(MT-R)治疗 CR者接受静脉依托泊苷和高剂量阿糖胞苷的巩固治疗PCNSL的治疗一线基于MTX的治疗多药联合WBRT：联合or 不联合 or减量？MTX脑室用药利妥昔

13、单抗在PCNSL中的应用新药研究 .High-dose methotrexate with or without rituximab in newly diagnosed primary CNS lymphoma大剂量MTX联合或不联合利妥昔单抗在初治原发中枢神经系统淋巴瘤中的研究Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15初治PCNSLN=81HD-MTX/RN=27HD-MTXN=54随访观察CRPFSOS1995-20082008-2012回顾性单中心治疗方案： MTX：8g/m2 d1 每2周方案至CR后继续2疗程 8g/m2 d1 巩固期为

14、每月方案11疗程 MTX：8g/m2 d1 R：375mg/m2 d3 MTX：8g/m2 d1 R：375mg/m2 d3每2周方案至CR后再2个疗程每月方案至总疗程12个月主要终点： CR率次要终点： PFS OSMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15研究方案概况疗效评估方式： MRI入组患者基线特征Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15主要终点：联合R组CR率提高了 37%HD-MTX%ND-MTX/R%P值CR36730.0145ORR6089NA达到CR疗程数(跨度)5(2-15)5(

15、2-21)NAMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:15联合R显著提高中位PFS达22.2个月Matthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:154.526.722.2P=0.003联合R亦可显著提高OSMatthias Holdhoff et al Neurology 2014;83:1516.3P=0.01研究结论研究为回顾性单中心研究，病例来自于Johns Hopkins本研究样本量81例，属于例数较大的研究研究结果支持HD-MTX/R方案优于HD-MTX单药，疗效优势包括更高的CR率、更长的PFS、OS时

16、间研究没有前瞻性收集AE信息，27例接受R治疗的患者均未终止治疗利妥昔单抗、甲氨蝶呤、甲基苄肼、长春新碱(R-MPV)序贯巩固减量的全脑放疗和阿糖胞苷治疗初治的PCNSL：长期随访的最终结果 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.初治PCNSLN=52R-MPV145SDPDN=2完成5周期的共43例PRN=21CRN=20WBRT45GyR-MPV142减量WBRT23.4Gy/36Gy巩固治疗2方案用法与用量：R-MPV -R:rituximab 500 mg/m2 d1 -M:methotrexate 3.5 g/m2 d2 -P:proca

17、rbazine 100 mg/m2/d d1-7(奇数) -V:vincristine 1.4 mg/m2 d2巩固治疗方案 -Ara-c 3g/m2 d1-2 每28天研究方案前瞻性、多中心、期研究主要终点：减量放疗组2年PFS Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.标准WBRT（45Gy）治疗未CR总反应率(ORR)例数%ORR4195 CR3479 PR716可接受减量放量的34例，实际接受减量放疗31例 -1例因不良反应死亡 -2例拒绝放疗 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.接受减低剂量WB

18、RT患者的PFS、OS84%77%71%94%90%87%80%507.7 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.ITT分析全体患者的PFS、OS65%57%51%85%81%77%70%503.36.6 Patrick G.et al J Clin Oncol 31:3971-3979.前瞻性单臂期研究（2005-2011年），纳入33例新诊累及脑部的PCNSL方案设计：R-MPV方案诱导化疗，14天1周期：d1，R 500 mg/m2 IV；d2, MTX 3.5 g/m2 IV(over 2h)，vincristine 1.4 mg/m2 (

19、capped at 2.8 mg)；Procarbazine 100 mg/m2/d d2-8 odd cycles；5周期后MRI评估，CR患者直接HDC-ASCT，PR/SD患者继续2周期诱导，若获PR/CR则HDC-ASCT，若SD/PD则出组；移植前处理：thiotepa 250 mg/m2 IV on d-9,-8, -7；busulfan 3.2 mg/kg IV on d -6, -5, -4； cyclophosphamide 60 mg/kg IV on d -3 ,-2；可分析患者后续并未进行WBRT主要研究终点：1年PFS; 研究介绍Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-10患者基线特征Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-10R-MPV方案耐受性好，无治疗相关死亡，未因毒性终止治疗2例患者因移植相关急性并发症死亡；1例患者出现致命性原因不明的慢性结肠炎，考虑为GVHD研究结果（1）Blood. 2015 Feb 26;125(9):1403-101年 P