GMP偏差处理-PPT课件

1、GMP偏差处理王晓萍2019.10 北京内容为什么要建立偏差处理流程？GMP关于偏差偏差分类偏差处理流程偏差的调查什么要建立偏差处理流程非计划的事件不可避免发生潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件偏差（物料生产厂家任何生产工艺的变更必须通知生产厂家，这样就可以根据其变更情况来改进我们生产工艺）建立控制系统来管理偏差及时报告，有能力评估影响，采取适当行动以降低风险其主要特点是不可预见和不可避免GMP关于偏差中国新版GMP任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理

2、部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报 GMP关于偏差 EU GMP任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发生，应由够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。 FDA cGMP各个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行时进行记录。任何与书面程序的偏差应予记录并评估。(b) Written production and process control procedures shall befollowed in the exe

3、cution of the various production and processcontrol functions and shall be documented at the time of performance.Any deviation from the written procedures shall be recorded andjustified (Title 21CFR211.100)在企业如何界定？任何偏离SOP，方法，标准，草案，批纪录或规程。需要经评估来确认是否影响到产品的质量、安全性、有效性、纯净性，是否违反药品相关法律法规的要求的异常情况偏差Deviation

4、 与不符合事件Non conformance偏差分类严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。偏差处理流程偏差处理的目的：确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。适用范围：适用于工厂所有涉及GMP执行的偏差。

5、包括：原料，产品，工艺过程，程序，标准，厂房设施，环境控制，计量校准，验证过程等。偏差处理流程两个非常重要的定义：纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施。预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势 矫正措施：采取行动立即消除已发现的质量和不符合其他不期望的现象。判断：是偏差吗？A.批平衡超限度；B.验证批半成品含量超限；C.车间原制定的一套工艺参数难以满足制粒，需在参数限度内调整；D.员工佩戴戒指进行投药操作；E.纸盒上机无法撑开；F.纸盒机故障，纸盒难以撑开；G.预防维修计划未能按计划完

6、成； H. 客户投诉及不良反应； I.发货时发现纸箱无合格证判断：是偏差吗？J.铝塑板成形温度需提高至参数 限度外运行； K.生产区域发现湿度超上限；L.半成品库房货架已饱和；M.纯化水系统管阀漏水； N.不同地区的两个患者投诉同 一批号的产品装量不足；O.召回P.设备大修后便投入生产；Q.第一次使用新厂家的原辅料偏差处理流程职责：偏差发现人/部门偏差发现人：口头、书面汇报（24小时内）参与判定是否是偏差界定影响范围最初的风险评估及采取的应急处理措施如QA指定，应进行偏差调查复杂偏差需相关部门合并调查偏差处理流程职责QA偏差确认，可与发现部门经理沟通；编号评估和批准最初的风险评估及采取的应急处

7、理措施确认偏差涉及到的物料/产品隔离方式，避免有问题的物料混淆/误用对于复杂事件，协调组成调查团队。评估偏差的风险，对于重大和严重及时告知管理层。对偏差进行分类批准调查报告及措施决定偏差所涉及物料或过程的处理方法；跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果偏差的定期回顾，包括评估行动的有效性偏差处理流程调查要回顾的文件至少包括批记录、清洗记录、设备维修记录及预防维修记录涉及的产品/物料/留样评价对此前/后续批号潜在的质量影响相关的SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生过的类似不符合事件趋势必要时访问或审计供应

8、商偏差处理流程调查确定根本原因排除可能的原因及排除的理由确定根本原因或最可能的原因使用工具鱼骨图，人、机、料、法、环5 WHY制定CAPA，指定责任人，完成日期。如未能按期完成，应提出延期申请，QA批准，只允许延期一次鱼骨图环境其他方法设备物料人问题的总结5 why偏差处理流程时限24小时之内报告30个日历日完成调查，批准纠正预防措施（CAPA）完成后，实施情况及实施结果报告经本部门经理签字，交QA确认，关闭。CAPA如不能按期完成，一次延期、变更或取消申请并阐述原因和风险评估，需QA批准每周质量会议讨论根本原因，跟踪偏差处理进程每月管理层质量会议，回顾当月偏差每年偏差回顾，是风险管理，培训计

9、划，质量改进计划的基本数据偏差种类IPC缺陷潜在的污染包材缺陷校验/预防维修混淆过期物料/设备人员失误 文件记录缺陷环境未按程序执行设备故障过程中断清场失败其它关于偏差管理的几点认识：1、生产过程中有任何偏差必须及时上报，质量管理部门必须把这种意识传递下去，让没一名操作员工均应知道出现偏差如何去报告；2、从而就间接地要求操作工要诚实、说实话。诚实是最基本的素质，诚信是第一位的。GMP认证检查发现有造假行为立即停止审计。3、偏差管理也是持续改进的过程。4、GMP是制药行业最基础的生产法规，不管公司发展到任何时候，但最基本的GMP要天天讲，就是生产现场琐琐碎碎的事情。 纠正和预防措施 Correc

10、tive Action and Preventive Action 王晓萍 2019.10 内 容目的 CAPA适用于哪些情形 定义 职责 流程 纠正预防措施目的一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：偏差，不符合性，缺陷或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减小由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的发现项提高一次合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险中国新版GMP的要求第十章 质量控制与质量保证第六节 纠正和预防措施企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果

11、、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。中国新版GMP的要求企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括： 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； 确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录； 确保相关信息

12、已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人； 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存 CAPA适用于产品生命周期 设计/开发/生产/控制/供应 不适用于：矫正措施，已经采取的立即纠正的行动定 义矫正措施（Remedial action）：采取行动立即消除已发现的质量和不符合或其它不期望的现象。 纠正行动：消除已发现的不符合和其它不期望现象的根源所采取的行动，防止重复出现(recurrence) 。 预防行动：消除潜在的不符合和其它不期望现象的根源所采取的行动，防止发生(occurrence)。职 责管理层：监督执行CA

13、PA领导者：确保记录CAPA制定CAPA实施计划，考虑职能部门责任人的意见评估CAPA带来的影响CAPA团队提供专业知识、技能及经验，支持领导者质量职能确保及时报告重大偏差、改变或未按时完成的CAPA同意CAPA方案应用于日常工作批准直接影响质量的CAPA职 责（续）职能部门经理或责任人：CAPA方案与CAPA流程结合起来考虑批准CAPA方案应用于日常工作监测CAPA方案和行动的有效性CAPA的批准 事先定义不同来源的CAPA批准人CAPA内容变更和延期的批准人各来源CAPA的延期允许次数流程图第二步初步确定CAPA第三步确定、评估同意方案第一步确定执行CAPA流程第四步规划/实施CAPA第五

14、步关闭CAPA决策点1关键决策点1评估潜在的CAPA，决定执行程序决策点2关键决策点2决定根本原因决策点3关键决策点3确定CAPA决策点4关键决策点4确定、记录、评估同意方案决策点5关键决策点5制定批准CAPA计划决策点6关键决策点6实施计划，记录实施有效性决策点7关键决策点7实施后CAPA移交，关闭第一步确认执行CAPA流程先评估已采取并完成的矫正措施已采取的控制措施及控制能力如继续出现不可接受的安全、质量、法规风险，继续第二步第二步初步确定CAPA指定CAPA领导者-每一个CAPA决定是否需要CAPA团队 需要的技术、知识 制定CAPA要基于风险评估调查，确定根本原因调查流程如果涉及调查，

15、应按规定进行：问题描述：确认并描述实际或潜在的质量不符合性或不期望事件矫正措施： 对不符合性或不期望事件的级别或重要性评估，及矫正措施的紧急程度的描述 受影响产品或物料的控制，对其它不直接相关的产品或物料批次或部分批次的影响评估 矫正措施的执行调查流程 根本原因的调查 不符合性或不期望事件根本原因的调查、记录 评估是否需要行动，防止不符合性/不期望事件的再发生，或潜在不符合事件发生 纠正预防行动 确定CAPA行动，应能解决不符合性/不期望结果，解决根本原因。调查的方法确定调查的方法 应用工具： 因果图 5 Whys, etc. 记录 调查时间 数据回顾 纠正/控制措施 结果：原因概述第二步（续

16、）初步确定CAPA确定CAPA，要考虑 事件影响范围，如：经营 制定CA？PA？还是CAPA？ 是独立事件？过去已采取CAPA，又重复发生过？ 事件根本原因 基于风险评估，事件严重性第三步确定、评估、同意CAPA方案 1.根本原因直接导致事件发 生，CAPA容易确定，一个 可接受2.一个CAPA不充分，应确定多个，并评估每一个CAPA 实施中必要的控制以降低风险对其它系统、过程的影响 影响CAPA实施的因素 已确定的监控手段 CAPA是否有效可能的试验方法3.根据以上评估，决定CAPA第四步规划、实施CAPA1.制定CAPA实施计划CAPA领导者与职能部门经理制定计划应考虑下列影响： 过程、设备、设施 程序、文件 培训需要 时限 需执行变更程序 控制与CAPA相关的风险 监控方法第四步规划、实施CAPA2.实施CAPA计划受控、按计划实施CAPA推迟、实施中带来的风险及时报告和管理第五步关闭CAPA实施后CAPA移交职能部门，包括CAPA有效性监控方法书面批准后，关闭支持性文件包括：涉及相应的变更申请或SOP的更新可以指示CAPA行动被执行的填好的表格若支持性文件为照片，则需要提供所有改变点的照片，而不是一个或几个点的样本验证报告CAPA与子CAPA整体的CAPA可能包含几个子CAPA任意子CAPA延期或内容变动时需要提交延期或内容变动申请需要附上此延期或内容变动对