制药工程讲解清洗验证

1、制药工程讲解清 洗 验 证 第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第一百三十八条企业

2、应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 清洁验证定义通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。良好的清洁结果的重要性降低交叉污

3、染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命 设备清洁的类型手工清洗由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗自动清洗由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程设备类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。专用设备生产一种产品非专用设备生产几种产品或用于几个工序主要设备生产过程中的主要设备次要设备仪器和器具清洁验证的内容清洁验证流程图清洁验证验证什么如何制定清洁程序清洁规程要点清洁验证的策略风险评估 (选择最差状况)取样及检验方法残留物限度的确定清洁验证方案的内容再验证清洁验证

4、流程图清洁验证验证什么验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。如何制定清洁程序你打算除去什么化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等）清洁剂或溶剂微生物污染消毒剂润滑剂/油脂如何制定清洁程序产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：类似的毒性类似的处方在清洗溶剂中有类似的溶解特性类似的管理方法和危险水平在相同的设备上进行生产如何制定清洁程序设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁：证明清洁验证的等效性相同的几何形状相同的构造设备材料的构成相同不同的尺寸如何制定清洁程序清洗剂的选择根据将要去除的残留物选择

5、清洗剂不腐蚀设备安全，无危害性的经济实惠的对环境无冲击的如何制定清洁程序清洗剂的选择无毒的对去除微生物有效的本身非常容易去除低发泡的组成简单，成分确切如何制定清洁程序设备标准清洁程序要求应书面、详尽细致必须包括操作进行的顺序必须包括每一步骤的时间等参数要求明确责任人员清洁记录清洁过程中的监控清洁规程要点拆卸（程度）要求每一步的清洗要求浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求清洗剂名称/浓度/数量/配制方法清洁工具要求消毒/灭菌，方法及相关参数干燥方法清洁后检查要求清洁规程要点生产结束至开始清洁的最长时间要求设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件已清洁设备的最长存放时间设备的清洁状况标识过

6、清洁有效期设备的处理设备使用前的检查装配要求清洁验证的策略决定的条件产品分组设备分组最差情况确定取样位置选择限度计算选择分析方法风险评估 (选择最差状况)主要考虑：主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度原料药的剂量水平具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药设备设计和构造设备表面材料的吸附作用生产时间和正常生产时的清洗周期其他还有：辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）清洗工的经验最差情况的确定（清洁程序相同）最难清洗产品活性物质的溶解度（水/清洗剂）剂型活性物质在产品中的浓度辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀

7、化、混合等）清洗工的经验最难清洗设备设备的构造/材料/尺寸最差情况的确定（产品组）残留物限度的确定最小批量最具有活性的产品最大日服用剂量选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABC3 轮清洁验证DEF选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF)选择最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1 轮清洗B1 轮清洗C1 轮清洗D1 轮清洗E1 轮清洗F1 轮清洗多个最差状况时）选择最差状况产品溶解度毒性剂量设

8、备复杂性生产经验生产时间A1 轮清洗B1 轮清洗C1 轮清洗D1 轮清洗E1 轮清洗F1 轮清洗 6 轮清洁验证(多个最差状况时)取样及检验方法首先确认清洁程序被严格执行清洁后设备的目检化学检验棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量取样及检验方法微生物检验棉签取样检验最终冲洗水取样检验总有机碳(TOC)测试测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量 淋洗法取样该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备

9、体系进行淋洗。优势适合在线检测出结果快取样简单适用于大面积和难以达到的位置取样仅表面取样多种药物残渣可以溶出可以加大溶剂/冲洗水的量，增加药物残渣的溶出劣势不能直接在表面取样残渣的溶解性取决于溶剂的性能检验量大冲洗溶剂的用量大冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出不能保证相同性质的溶出物淋洗法取样擦拭法取样直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有效性。 擦拭法取样 优势属于物理取样使用多种表面取样价格经济可以在任何的表面取样允许

10、取样多种药物残渣可以在干燥或潮湿的表面取样溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里劣势依赖取样技术棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响可以有预先浸润的棉签不允许有较硬的棉签划伤取样表面必须要确定回收率取样区域不准棉纤维会脱落 取样点的确定取样点的确定依据：设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等最有代表性部位结构材料的不同部位清洁验证的取样点的确定取样点的确定依据：取样点的方便性和重现性设备的总尺寸绘制取样地图棉签擦拭取样取样面积，通常可取25cm2或100cm2擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆

11、盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。棉签擦拭取样取样回收率(取样效率)是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100g物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。100 mg50g50g棉签擦拭取样取样回收率(取样效率)80的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。实际计算可接收限度时，取样效率常取50，这样更安全。100 mg微生物取样对难以接触的表面用棉签取样对平直表面用RODAC板微生物取样应在化学取样前进行清洁验证检验方法检验方法对于分析物是特定的检验方法必须经过验证专属性灵敏度精密度线性范围回收

12、率（取样和检验）分析方法选择和验证常用的分析方法：分析方法选择和验证分析方法：优缺点比较表分析方法选择和验证分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括：专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物线性和范围 线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。准确度 用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。分析方法选择和验

13、证精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考虑利用校正曲线的有关信息。分析方法选择和验证当可接受标准量很小时, 样品处理方法： 对照品溶液加入法 增加取样面积或取样量 浓缩法活性物质残留限度的确定与生物活性有关的限度 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最

14、大值) 产品活性强度可用以下数值表示：对人体无显著性影响水平值(NOEL)最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择：外用产品: 1/101/100口服产品: 1/1001/1000新的化学物质/无菌产品: 1/10001/10000残留物限度的确定与生物活性有关的限度棉签取样可接收限度：总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量冲洗溶剂取样可接收限度：总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量设备内总表面积与产品直接接触的设备总表面积不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积过高估计设

15、备表面积是保险的残留物限度的确定根据分析方法客观能达到的最大能力制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度）残留量限度 化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1） 不得有可见残留痕迹 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等取样时需确定的参数： 1）下一品种的批量 （A） 2）最后一次清洗液体积 （B） 3）取样面积25cm （C） 4）与产品接触的总表面积 （D） 5）取样效率，一般以50%计 （E） 6）药理活性最低剂量 （F） 7）日最高剂量 （G 10 ppm 0.001 (1

16、) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE微生物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉签 （非无菌制剂） 化学限度 示例1 （混合设备）洗液法： 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 则对照品取样量为： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为： 34 50 / 1000=1.

17、7mg 定容后（ 50 ml）为比色可接受标准的对照品溶液。示例2混合设备验证方案 项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）一、概述 1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。 三、验证条件 1、文件依据 （1）三维运动混合机清洁 SOP； （2）产品溶解度试验结果； （3）甲产品含量测定检验操作规程； （4）微生物限度检验操作规程； （5）清洁度检查方法 2

18、、设备、计量器具 （1）混合机设备验证结论符合要求； （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格； （3）其它。（二）清洗流程1、可拆卸部分： 拆下投料、出料口盖及部件 在清洗间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净 晾干使用前用75%乙醇擦拭（二）清洗流程2、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁无污物 用定量纯化水冲洗 2次 晾干使用前用75%乙醇擦拭（三）清洗可接受标准 1、残留量限度（1）化学残留量 10ppm（2）生物活性残留量 1（3）清洁度 设备内表面无可见残留物痕迹； 白布擦拭无污迹； 最终淋洗水澄清。2、微生物限度 100CFU/ml +（纯化水空白对照）CFU/ml3、其它（四）可接受标准的确定 1、有关参数： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合机 r =60cm h =200cm D =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2 F：甲产品剂量 每日23次，每次12片，每片， F=250mg G：丁产品剂量 每日3次，每次24片，每片， G=300mg2、生物活性残留