同型半胱氨酸概述

1、同 型 半 胱 氨 酸前言 根据世界卫生组织报告，全球每年约有7000万人死于心血管疾病。在中国，每年因心血管病死亡的人数约为200万人，同时我国是脑卒中高发大国，现有约700万患者，每年新发病200万例，死亡150万人。在近年来的研究中发现人体内Hcy代谢障碍导致Hcy升高与心血管疾病及脑血管疾病有极大的相关。前言 另外，许多调查研究报告中还指出，高Hcy协同高血压、高血脂、糖尿病、肾病及不良嗜好如：吸烟、酗酒等会大大增加引发心脑血管疾病爆发的风险，因此经常监视和采取措施降低Hcy的浓度对预防心脑血管疾病的发生至关重要。同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的分子致病机理影响同型半胱氨酸水平的主

2、要因素同型半胱氨酸与心脑血管病Hcy与其它因素对心脑血管疾病的协同作用Hcy与其它疾病降低同型半胱氨酸的治疗方案内 容一、同型半胱氨酸的认识历史 1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。32年后，一名9岁美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉大夫，30 多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。原来，30多年前的小男孩是这姑娘的舅舅！大夫

3、将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特殊的化学物质同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会还患同型半胱氨酸尿症，一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅那个32年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸尿症的特点1. 马凡样的表现中枢神经系统的表现，如智力缺陷2. 骨骼肌的表现 骨质疏松症3. 眼睛的表现 异位晶状体4. 血管表现 血管闭塞，血栓栓塞1234McCully1969年首次发表文章描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变。他指出无论这些患者的代谢障碍存在哪一步，Hcy是引起这些临床表现的原因，并提出了Hcy与动脉粥状硬化有关的观点。同型半胱氨酸（Homocyst

4、eine, Hcy）1976年Icken首次报道冠心病患者存在Hcy的代谢障碍。此后15年间，关于Hcy与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间的关系的报道很少。直到1988年，Kang等发现MTHFR与Hcy的代谢有关，Hcy与冠心病的关系引起了人们极大的关注。90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕HHcy与冠心病、周围血管性疾病、及脑血管疾病的关系进行了大量的研究，约有80个临床资料显示HHcy是冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病病因与预防等方面的一个热点。同型半胱氨酸长期被忽略的原因首先，药商愿意投入较多经费研究胆固醇，因为开发降低胆固醇

5、药物可以获得巨额利润，而同型半胱氨酸的治疗非常简单，通过调整生活方式，补充维生素B 就可以使其降低，没有什么商业价值，很难引起药商的兴趣，迟滞了对Hcy的研究。另外，许多研究人员曾经认为血中tHcy浓度8-20mol/L为正常值,而事实上许多研究表明血中tHcy浓度15mol/L被认为是心脏病发作、 中风、外周血管疾病及静脉栓塞的独立致病因素。什么是同型半胱氨酸?含有一个巯基 (SH)的氨基酸Jacobsen DW, Ed. Robinson K, Homocysteine and Vascular Disease, 2000, 15-392CHCHHOOC2CH2NHSH食物中不含有同型半胱

6、氨酸蛋氨酸代谢的中间产物巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激同型半胱氨酸代谢 - 关键酶和维生素蛋氨酸同型半胱氨酸MethylTHF叶酸循环蛋氨酸循环胱硫醚半胱氨酸MethyleneTHFMTHFRMSSAHaseMATCBSSAMSAHRR-CH3去甲基化B 2B 12B 6B 6THF其代谢依赖于几种B族维生素：VB12,VB6,叶酸同型半胱氨酸的代谢1 再甲基化50%Hcy可经维生素B12依赖性的蛋氨酸合成酶（MS）再甲基化为蛋氨酸（此过程需要亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR催化叶酸生成N5-甲基四氢叶酸作为甲基供体）2 转硫途径50%Hcy可经维生素B6依赖性的胱硫醚合成

7、酶（CBS）转硫化生成半胱氨酸和腺苷。若上述Hcy代谢途径受阻，如亚甲基四氢叶酸还原酶或胱硫醚合成酶的遗传缺陷使酶活性降低，或是营养物质VB12、叶酸、VB6的缺乏可使血浆Hcy水平升高。也就是说体内的Hcy水平通过VB12、叶酸、VB6来维持平衡。一旦缺乏这三种物质体内Hcy将会大量积累，继而成为导致动脉粥样硬化和中风的元凶 。二、同型半胱氨酸的分子致病机理在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化对血管的损伤和破坏 Hcy通过产生过 / 超氧化物，损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成Hcy的活化形式可与载脂蛋白B形成致密的复合物，易于被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血

8、管壁脂肪堆积Hcy可使小动脉血管易于栓塞并促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成。Hcy可影响体内转甲基化反应，引起DNA损伤，影响细胞的发育、分化。Hcy干扰谷胱苷肽合成，而谷胱苷肽与一氧化氮相互作用，能保护血管。 90年代以后，随着对Hcy体内代谢途径的确立，国内外学者围绕高Hcy与冠心病，周围血管疾病及脑血管疾病的关系进行了大量研究，认为Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素； 同时，在数十个大型医学研究报告中指出Hcy是引起脑血管疾病的独立因子； 近几年大量的临床报告表明高Hcy血症导致心血管疾病的发生占有很大比例，并发现许多患者往往不存在传统的危险因素。如：高血压、高血脂、糖尿病等。尤其

9、是年轻的发病者。同型半胱氨酸研究进展HCY浓度升高的原因 Hcy致病机理血中同型半胱氨酸升高所致疾病 B族维生素缺乏损伤血管壁导致血管阻塞心脏病 发作(叶酸.B6及B12)损伤血管内皮细胞中风雌激素缺乏促进血小板的激活 静脉栓塞吸烟增强凝血功能反复流产，早产过度摄入没有过滤的咖啡促进血管平滑肌增殖老年性痴呆，老视低甲状腺素细胞毒作用新生儿缺陷,神经管缺陷器官移植刺激LDL氧化新生儿体重偏低慢性肾功衰先兆子痫骨质疏松1996年有学者提出动脉硬化发病机制新学说： 代谢蛋氨酸 Hcy Hcy+LDL-C聚集 动脉堆积损伤 动脉粥样硬化三、影响同型半胱氨酸水平的因素同型半胱氨酸浓度的干扰因素增殖性疾病

10、CVD甲状腺疾病生活方式遗传肾功能性激素年龄性别糖尿病药物B族维生素水平总Hcy年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响儿童, 65 岁同型半胱氨酸浓度的干扰因素1101530100300Ueland PM et al., Ed. Robinson K, Homocysteine and Vascular Disease, 2000, 59-84血浆 tHcy (mol/L)酒精 (多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病糖尿病 (II型)肾衰竭B族维生素缺乏TT, C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)预期的相关浓度范围亚甲基四氢叶酸还原酶基因的C6

11、77T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替造成转录后丙氨酸被缬氨酸代替，使得变异后的酶对热不耐受，活性降低，引起Hcy升高。胱硫醚-合成酶是转硫过程中的重要酶。其中T833CG919A突变可导致酶活性降低，引起Hcy增高，CBS纯合子突变少见，临床表现为Hcy尿症，Hcy水平可高达400 mol/L抗惊厥药、降糖药、叶酸拮抗药降低维生素B12作用的药物补充B族维生素 巯基化合物 (乙酰半胱氨酸,青霉胺)Desouza C et al., Drugs, 2002, 62(4), 605-616药物和种族对同型半胱氨酸浓度的影响不同种族之间HCY浓度存在差异四、同型半胱氨酸与心脑血管疾病同

12、型半胱氨酸是高血压的“大帮凶”高Hcy联同高血压，脑卒中的发生风险达到健康人的12倍 中国高血压患者75%伴有Hcy升高。 其中女性60%，男性91%伴有Hcy升高中国脑卒中发病率为250/10万人，冠心病发病率为50/10万人脑卒中发生危险4050%归因高血压科学时报、健康报、人民日报等分别报导口服补充叶酸能使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险下降25%北京大学第一医院、安徽医科大学生物医学研究所联合对39165人进行了6年以上前瞻性追踪研究结果。同型半胱氨酸与心脑血管疾病冠动脉造影例数年龄血浆HcyP值正常1652.12.610.590.430.02单支病变2947.11.615.21

13、.81=0.16双支病变3554.71.617.412.030.053支病变3755.91.419.491.980.006（刘海波 惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821；北京阜外医院惠汝太教授的研究结果： Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多 高Hcy水平与脑中风相关 病例HcyP危险对照183212.8中风182314.70.0011.87缺血8071.72梗死5131.89出血5031.94李昭晖.惠汝太：Stroke 2003,34: 2085-2090）（许翔，陆元善。上海交通大学附属第一人民医院，临床检验及实验室设备，2006，2：2426）同型半胱氨酸与心脑血管

14、疾病 同型半胱氨酸, 死亡率和 CAD Nygard et al., N Engl J Med, 1997, 337(4), 230-236年0.700.750.800.850.900.951.000123456存活比例n=19n=44n=335n=125p0.001 for trendHcy 范围 (mol/L) 20.015.0-19.99.0-14.9 9.0血浆总tHCY五年存活率 20mol/L70%1520mol/L 75%9-15mol/L 85% 9mol/L95%研究对象：冠心病患者（冠脉造影确诊）同型半胱氨酸与心脑血管疾病 不同人群tHcy浓度和心血管病死亡率的关系血浆总同

15、型半胱氨酸 (mol/L)6789101112700600500400300200100r=0.71日本法国西班牙冰岛以色列丹麦德国北爱而兰苏格兰芬兰CVD 死亡率 /100 000 Alfthan G et al, Lancet, 1997, Vol. 349 No. 9049, 397 Hcy浓度升高，心脑血管疾病的发病及死亡危险性增加Hcy浓度降低 心脑血管疾病的发病及死亡危险性降低？降低同型半胱氨酸治疗后心脑血管疾病预计风险降低0%-5%-10%-15%-20%-25%Hcy每降低3 mol/L危险性减少 中风深静脉血栓缺血性心脏病Wald DS et al. BMJ, 2002, 3

16、25:1202-16%-25%5%-24%小 结Hcy水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。危险度随血浆总Hcy水平增加而升高。 Boushey et al, JAMA 1995五、Hcy与其它因素对心脑血管疾病的协同作用 Hcy和吸烟 Hcy和血脂异常 Hcy和糖尿病 Hcy和高血压 Hcy和肾脏疾病（1） Hcy与吸烟吸烟组别: 1 = 从未吸烟 2 = 已戒烟者 3 = 目前 20/天OCallaghan P et al., Eur Heart J, 2002, 23:1580-15867.5危险比吸烟组别Hcy 五分位数5.02.54.03.02.01.04.03.02.01.05.0

17、欧洲Hcy协同作用计划研究，同型半胱氨酸, 吸烟和心血管危险因素12倍 （2） Hcy与血脂异常欧洲同型半胱氨酸协同动作计划 中同型半胱氨酸与总胆固醇的关系。OCallaghan P et al., Br J Cardiol, 2003, 10:115-1174.03.0发生比总胆固醇同型半胱氨酸2.01.01.02.03.03.63.22.82.42.01.61.2欧洲10个国家进行的研究，同型半胱氨酸, 总胆固醇和心血管疾病危险性4倍201612840159-159相对危险 (总死亡率)糖尿病非糖尿病血浆tHcy (mol/L)（3） Hcy与糖尿病Ueland PM et al., Li

18、pids, 2001, 36 Suppl, S33-39Hcy 和糖尿病, 增加 CVD 危险性n=587，糖尿病与HHcy联合，可以使死亡率呈指数上升（4） Hcy与高血压Lim U, Cassano P, Am J Epidemiol, 2002, 1105-111315.910.38.67.20各五分位数时平均Hcy水平5.651015202530高血压 (%)同型半胱氨酸和血压: 美国国家第三次健康和营养调查的数据分析，NHANES IIIHcy与高血压呈独立的正相关关系（5） Hcy与肾脏疾病Mallamaci F et al., Kidney International, 2002

19、, Vol. 61, 609-614致死性和非致死性动脉血栓事件的生存曲线。数据对其他致死性和非致死性动脉血拴性心血管事件的独立预测因子进行了校正I tertile 22.9 mol/LII tertile 22.9 mol/LIII tertile 37.8 mol/L0.70.80.91.006.713.320.033.3累积生存率时间（月）40.026.7透析患者, 高同型半胱氨酸血症可预测心血管病的预后同型半胱氨酸是透析患者心血管死亡率独立的、很强的危险因子。n=175六、Hcy与其它疾病Hcy与妊娠相关疾病Hcy与妊娠高血压综合症：PIH患者早在胎盘形成时已经出现血管内皮损伤这一特征

20、性表现。有研究发现：妊娠中期血浆Hcy水平升高发生PIH的风险性增加3.2倍。因此，妊娠中期Hcy水平可以作为早期PIH的指标。Hcy与胎盘血管疾病：胎盘血管病变患者体内Hcy水平明显高于正常孕妇。Hcy与胎儿畸形：高浓度的Hcy具有胚泡毒性，从而导致畸胎发生率增加。Hcy与复发性早期流产：高浓度Hcy引起绒毛细胞血管病变，造成胚胎死亡，流产。Hcy与老年痴呆与老年痴呆相关关系 弗明汉医学研究中心对1092名平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：Hcy水平超过14umol/L，患老年痴呆的危险性增加一倍。血清同型半胱氨酸水平升高是患老年性痴呆的一个重要危险因素。与病程无关，但与疾病严重程度相关

21、。 关于Hcy含量升高导致痴呆的病理机制有两个方面， 其一是Hcy水平升高，对脑部血管的影响； 其二是Hcy的神经毒性氧化作用，引起DNA损伤促进细胞调亡。简 单 回 顾Hcy的认识过程 Hcy致病机理影响Hcy水平的主要因素Hcy与心脑血管病Hcy与其它因素协同作用Hcy与其它疾病七、降低同型半胱氨酸的临床方案降低同型半胱氨酸的临床方案 单独应用叶酸或与联合应用维生素对Hcy浓度的降低作用 Ubbink JB et al., J Inherit Metab Dis., 1997, 20, 316-325同型半胱氨酸浓度的对数 (mol/L)维生素治疗时间 (周)叶酸 0.65 mg叶酸 0.

22、65 mg维生素 B6 10 mg维生素 B12 0.4 mg2.22.01.81.61.41.21.00.80606-42%-50%P0.001P0.001锻练多吃素菜,富含维生素的食物少吃来源于动物的食物戒烟少喝酒 同型半胱氨酸的治疗方案（非药物）叶酸：1-5mg/日 1mg足够VitB12：500ug/日（在叶酸基础上，加上VitB12，可导致进一步下降，但较少）VitB6通常不需要。有同型半胱氨酸遗传缺陷的患者胱硫酸合成酶基因突变：治疗使用大量VitB6罕见蛋氨酸合成酶成基因突变：VitB12治疗MTHFR突变（C677T）： 叶酸500ug-5mg/日治疗临床原因导致高同半型半胱氨酸

23、：肾衰（排出减少）：VitB610mg/日，叶酸1mg/日,使tHcy降低30%（不需用Vit B12）增生性疾病（如:白血病）：叶酸：1-5mg/日治疗伴心血管病的患者：12.5mo1/L，叶酸1mg治疗；12.5m01/L，绿叶菜治疗无心血管病但十年冠心病危险20%,与冠心病同等对待，10%-20%饮食治疗。健康人:高tHcy，少量叶酸饮食治疗某医院同型半胱氨酸的药物治疗方案哪些人需要检测同型半胱氨酸动脉硬化相关疾病：冠心病；中风；周围血管疾病；静脉栓塞肾病；糖尿病；高血脂；高血压；骨质疏松患者育龄妇女与孕妇：妊娠并发症；习惯性流产；胎儿畸型等有Hcy遗传变异者；抗叶酸患者老年性痴呆；老视

24、者有不良生活习惯者：大量吸烟、饮酒、劳累、肥胖者健康体检正常值范围 空腹血浆总Hcy水平正常值为515mol/L理想值：10mol/L高于15mol/L被认为是高同型半胱氨酸血症将Hcy分为 轻度(1530mol/L) 中度(31100mol/L) 重度(大于100mol/L)同型半胱氨酸的测定方法同位素法：放射性污染、仪器昂贵；色谱法：高效液相色谱法 经典参考方法；免疫学方法：酶免分析法 比较耗时； 荧光偏振免疫法 专用仪器；毛细管电泳法：操作复杂，耗时，变异系数大；酶法：循环酶法 灵敏度高，特异性好，反应快； 普通酶法 试剂稳定性差，抗干扰能力差。高效液相色谱法（HPLC) 经典的参考方法

25、 但其有操作比较复杂试验耗时较长,不适合临床使用,适用于科研单位 酶免疫分析（EIA）厂家有美国伯乐,挪威某公司 特点是操作比较复杂、比较耗时,麻烦,稳定性差等 成本较高荧光偏振免疫检（FPIA）法 FPIA法灵敏度高，检测速度快，可自动化 需购买雅培的化学发光仪器，成本较高，不利于批量检测荧光法检测 上海杏恩科技公司推出的专用仪器及试剂 是用荧光标记来检测hcy 手工操作,操作复杂,出结果时间为35min 检测成本较高循环酶法 原理：“同型半胱氨酸检测试剂盒（循环酶法）”基于小分子捕获技术SMT的S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，是一种利用酶促反应及NADPH的变化来测定血清同型半胱氨酸的一种崭新的化学性方法，试剂稳定性好、特异性高、灵敏度高、检测速度快，与荧光偏震免疫法（FPIA）有很好的相关性。可在各种全自动生化分析仪上使用。 该产品为美国FDA注册产品，已获欧洲CE认证。 国家卫生部临床检验中心临床评价报告-合格产品。循环酶法检测原理HCY正常值范围 根据文献资料，HCY的正常值范围由于年龄的不同而不同：年龄HCY浓度新生儿3-6 umol/l青少年5-9 umol/l成人