替考拉宁临床应用剂量专家共识深度解读

1、替考拉宁临床应用剂量专家共识深度解读主要内容临床现状凸显替考拉宁剂量共识迫在眉睫优化剂量给药以增加血药谷浓度达标比例替考拉宁应用于不同临床情况的剂量解读1232临床现状凸显替考拉宁剂量共识迫在眉睫31. CHINET细菌耐药监测网2. Dantes R, et al. JAMA Intern. Med.2013;173:197019783. Boucher and Corey. Clin Infect Dis 2008; 46: S344-S349.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）给临床带来极大挑战高死亡率2011年美国CDC流行病学评估数据显示，80,461例MRSA感染病例中，11,2

2、85例因MRSA所致重症感染而死亡2 美国部分感染性疾病年致死人数统计，MRSA感染年致死人数排名第一3 美国部分常见感染性疾病年致死人数3高分离率CHINET细菌耐药监测网数据显示，MRSA全国平均临床分离率近年来稳定在40%以上14糖肽类抗菌药是MRSA治疗的基石Monaco M, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2016 Mar 5. 抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）.第32页.MRSA在全球范围的蔓延及其带来的重大威胁提示治疗或预防金葡菌需有二线（或“备用”）抗生素1。所有的糖肽类抗菌药物均对革兰阳性菌有活性，包括甲氧西林耐药葡萄球菌属，适

3、用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，包括MRSA；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染2。30年来，替考拉宁和万古霉素等糖肽类抗菌药一直是MRSA治疗的基石1。5替考拉宁维持高度抗菌活性，广泛应用于耐药革兰阳性菌感染治疗自1997年首次在日本发现对万古霉素敏感性减低的分离菌株后，多个国家陆续出现相关报道1。中国大陆及港澳台地区糖肽类药物对MRSA仍保持高度抗菌活性，尚未发现MRSA耐糖肽类药物菌株2。Monaco M, et al. Curr Top Microbiol Immunol. 2016 Mar 5.替考拉宁临床应用剂量专家共识.Spencr RC, et al. Inter

4、national Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177.Duglas J, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007)143-149.菌种3-4菌株数替考拉宁 MIC90(mg/L)万古霉素 MIC90(mg/L)甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌12500.52甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌10830.52甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌88524甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌42844青霉素敏感肺炎链球菌2560.1250.5青霉素耐药肺炎链球菌1100.1250.5化

5、脓性链球菌1960.121粪肠球菌20000.54屎肠球菌117216MIC90：抑制90%的细菌生长所需的最低药物浓度6替考拉宁的临床适用范围他格适说明书, 2014.预防骨科手术感染在骨科手术具有革兰阳性菌感染的高危因素时，替考拉宁可作预防用各种严重的革兰阳性菌感染皮肤和软组织感染；泌尿道感染；呼吸道感染；骨和关节感染；败血症；心内膜炎；持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎替考拉宁的主要适应证7但是，国内替考拉宁的临床应用剂量不足，使得药物有效性发挥不足1.注射用替考拉宁说明书（中国大陆）. 2009年7月7日核准，2014年8月21日修改.2.Committee .适应症欧洲中国复杂的皮肤及软

6、组织感染肺炎复杂的尿路感染负荷剂量400 mgq12h，3次400 mg1次维持剂量400 mgqd200 mgqd骨及关节感染（中国包括败血症）负荷剂量800 mgq12h，3-5次400 mgq12h，3次维持剂量800 mgqd400 mgqd心内膜炎（中国包括严重烧伤）负荷剂量800 mgq12h，3-5次400 mgq12h，3次维持剂量800 mgqd400 mg qd(某些情况下，12mg/kg qd)注：400 mg剂量方案相当于6 mg/kg剂量方案；800 mg剂量方案相当于12 mg/kg剂量方案8欧洲说明书中推荐更高的替考拉宁目标谷浓度(Cmin) 替考拉宁欧洲、中国说

7、明书适应症目标谷浓度(mg/L)欧洲中国大多数G+感染10（HPLC检测）15 （FPIA检测）心内膜炎15-30（HPLC检测）30-40 （FPIA检测）严重感染15-30（HPLC检测）30-40 （FPIA检测）10（HPLC检测）HPLC：高效液相色谱FPIA：荧光偏振免疫测定9优化剂量给药以增加血药谷浓度达标比例10替考拉宁 400 mg q12h3次起始负荷剂量多数患者达到有效谷浓度旨在明确替考拉宁合适的初始给药剂量，并评估治疗的目标谷浓度。28例接受替考拉宁治疗的患者被纳入研究。治疗开始的前2天，替考拉宁的剂量方案为：组1（n=11），600 mg2次 (第1天) + 600m

8、g1次 (第2天) (1800mg) 或 600mg1次 (第1天下午) + 600mg2次 (第2天) (1800mg)；组2（n=6），400 mg2次/天2天 (1600mg) ；组3（n=11），400 mg2次 (第1天) + 400mg1次 (第2天) (1200mg)维持剂量 400mg /天第4天，或第5天给药前采血，使用荧光偏振免疫法测量血药谷浓度结果显示：第4天，第5天时三组的平均谷浓度水平分别为、和16.2 mg/L，均在有效谷浓度水平以上Seki M, et al. Clin Pharmacol. 2012;4:71-5.各组患者替考拉宁谷浓度水平替考拉宁谷浓度（mg/

9、L）11替考拉宁 600mg q12*（2-4次）起始负荷剂量能快速提高谷浓度达标率，且不增加肾毒性一项研究纳入42例替考拉宁治疗者，比较了三种剂量方案（组1: 600 mg bid，2 d；组2: 第一天600 mg bid，第二天400 mg bid；组3: 400 mg bid，2 d）血药浓度达标的可能性、疗效和毒性。第3天给药前采血，荧光偏振免疫法测量谷浓度。结果显示 高剂量组替考拉宁血药浓度达标率显著高于低剂量组 三组的肝毒性和肾毒性情况无差异。Kato H, et al. J Infect Chemother. 2016 Mar 5. pii: S1341-321X(16)000

10、40-4.各组血药浓度达标比例和肝肾毒性发生率12不同负荷剂量与临床疗效CRP：第4-7天的CRP值组1、组2显著低于组3；且组1、组2早期就开始下降体温：第4-7天的体温，组2显著低于组3Kato H, et al. J Infect Chemother. 2016 Mar 5. pii: S1341-321X(16)00040-4.试验描述：为比较不同负荷剂量方案下替考拉宁的谷浓度、不良事件和炎症反应的变化，研究纳入42例替考拉宁治疗者：组1使用高剂量方案（600 mg bid，2 d）、组2使用中等剂量方案（第一天600 mg bid，第二天400 mg bid）、组3使用较低剂量方案（

11、400 mg bid，2 d），比较了各组血药浓度达标的可能性、疗效和毒性。13替考拉宁 12mg/kg q12h3次起始负荷剂量可快速达到高稳态血药浓度台湾地区研究，比较了替考拉宁两种起始负荷剂量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的血药浓度(Abott TDx/FLx Analyzer，以荧光偏振免疫法技术为原理)。剂量方案：A组（12例）负荷剂量6 mg/kg q12h 3次，维持剂量6 mg/kg qd；B组（11例）负荷剂量12 mg/kg q12h 3次，维持剂量6 mg/kg qd结果发现，治疗后第2天和第3天，B组患者达到理想谷浓度（10 mg/L）的比例为90%和100%，而A组谷浓度

12、达到理想水平的比例仅18.2%和16.7%（）两组各3例患者发生了不良事件，无法确定不良事件是否与治疗有关Wang JT, et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 May;110 (5): 416-20. 研究期间患者替考拉宁的血药谷浓度水平替考拉宁谷浓度（mg/L）天数14提高第4-6天的替考拉宁谷浓度可减少治疗时间Sato Y, et al. Chemotherapy. 2014;60(4):274-8. 患者按照第4-6天的谷浓度水平分为三组：A组20 mg/L(n=14)；B组10-20 mg/L(n=13)；C组10 mg/L(n=14)。

13、前3天累积剂量：A组1698mg / B组 1400mg / C组 1172mg（前3天用量400mg q12*3+400mg qd为1600mg）。7-14天的谷浓度水平没有差异。结果显示：高负荷剂量组（A组），治疗天数少，替考拉宁总体用药量少15替考拉宁应用于不同临床情况的剂量解读16替考拉宁应用于下呼吸道感染治疗研究提示：替考拉宁谷浓度与平均初始剂量密切相关替考拉宁第1天400 mg负荷剂量，第2，3天200 mg维持剂量，不能达到有效治疗谷浓度，而第1天800mg负荷剂量，第2、3天400mg维持剂量 能确保MRSA肺炎患者谷浓度10mg/L，且预后更佳6 mg/kg q12h1d负荷

14、剂量 + 6 mg/kg qd维持剂量方案能确保MRSA肺炎患者谷浓度达标、预后佳. Aug;12(4):185-9. 替考拉宁谷浓度与平均初始剂量及疗效的关系为研究替考拉宁治疗MRSA肺炎的剂量和疗效，共纳入48例患者。替考拉宁剂量方案为200或400 mg q12h x 1d，此后200或400 mg qd维持。 应答不佳 应答良好 应答极佳r=0.7157下呼吸道感染17替考拉宁应用于下呼吸道感染治疗一项研究选取46例中重度医院获得性革兰阳性菌下呼吸道感染患者，试验组起始负荷剂量800 mg bid，对照组起始负荷剂量400 mg bid。治疗后，试验组的总有效率和细菌清除率显著提高（P

15、），不良反应发生率无显著差异。杨睿, 等. 中华医院感染学杂志, 2015;25(20):4673-5.增加负荷剂量至12 mg/kg bid能提高对中重度革兰氏阳性菌下呼吸道感染的疗效两种方案的疗效和安全性比较下呼吸道感染18替考拉宁有效治疗血流感染Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother. 2004 Feb;53(2):345-55.替考拉宁治疗的临床有效率和细菌清除率静脉滴注 6 mg/kg q12h3次负荷剂量 + 6 mg/kg qd维持剂量治疗革兰阳性菌血流感染与利奈唑胺相当一项随机前瞻性研究纳入了59例革兰阳性菌血流感染患者。替考拉宁剂量方

16、案为负荷剂量400 mg q12h3次，维持剂量400 mg qd，利奈唑胺为600 mg q12h替考拉宁与利奈唑胺的临床有效率和细菌清除率相似（和），其临床有效率和细菌清除率分别为81.3%和63%。两种治疗方案均耐受良好，组间无显著差异血流感染19一项回顾性分析纳入接受替考拉宁负荷给药（6 mg/kg/12h3次）后维持治疗的MRSA菌血症患者，组1维持剂量为6 mg/kg/24h，组2维持剂量为6 mg/kg/12h。结果显示，组2患者早期及最终获得良好临床应答的比率显著高于组1患者，血流感染相关死亡率显著降低Lee CH, et al. J Antimicrob Chemother.

17、 2015 Jan;70(1):257-63.患者比例（%） 不同剂量方案下患者达到临床结局的比例P维持剂量增加至12 mg/kg/d能改善MRSA重症菌血症患者的临床应答，并减少血流相关死亡率血流感染替考拉宁有效治疗血流感染的同时显著降低相关死亡20替考拉宁应用于皮肤和软组织感染治疗一项开放性、多中心研究纳入64例皮肤和软组织感染患者，替考拉宁给药方式为静脉注射和/或肌肉注射，87.1%患者起始负荷剂量为400 mg 1d，74.6%患者维持剂量为200 mg qd。结果显示:替考拉宁治疗后总有效率为96.8%，细菌清除率为%不良反应仅见于3例患者，1例为过敏反应，1例为注射部位疼痛，1例为

18、血清转氨酶升高Lang E, Foldes M, Marghescu S. Infection. 1991 May-Jun; 19(3): 190-4.6 mg/kg 1d负荷剂量 + 3 mg/kg qd维持剂量方案能有效治疗大部分皮肤和软组织感染患者，不良反应少皮肤软组织感染21替考拉宁应用于骨和关节感染治疗对342例替考拉宁治疗的革兰阳性菌骨髓炎或化脓性关节炎患者进行疗效和安全性评估替考拉宁剂量方案为6-12 mg/kg q12h3次负荷剂量，继以6-12 mg/kg qd 维持剂量治疗4-6周。最终可评价患者220例，结果显示，急性骨髓炎，慢性骨髓炎和化脓性关节炎患者临床成功率（临床治

19、愈+改善）分别为90%，88.6%和82.4%。%患者出现药物相关不良反应。最常见发热，寒颤和皮疹，但多数轻微。LeFrock J, Ristuccia A. J Infect Chemother. 1999 Mar;5(1): 32-39. 静脉滴注6-12 mg/kg q12h3次负荷剂量 + 6-12 mg/kg qd 4-6周维持剂量治疗骨关节感染患者的临床成功率为80%以上，不良反应轻微替考拉宁剂量6 mg/kg/d时的血药浓度替考拉宁剂量12 mg/kg/d时的血药浓度圆形为峰浓度SD；三角形为谷浓度SD注：6 mg/kg相当于400 mg剂量方案骨和关节感染22替考拉宁应用于预防

20、骨科手术部位感染一项回顾性研究纳入1896例接受全髋或全膝关节置换术的患者，其中995例患者在麻醉诱导期接受了1.5 g头孢呋辛，2 h之后再次接受1.5 g头孢呋辛（C组）；791例患者在此基础上加用800 mg替考拉宁（CT组）。结果显示，CT组人工关节感染(PJI)发生率显著低于C组，CT组无金葡菌感染发生。加用替考拉宁与感染风险降低有关（）。Tornero E, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Feb;59(2):831-7.预防方案中加用和不加用替考拉宁时的感染发生情况麻醉诱导期加用12 mg/kg替考拉宁能显著降低全关节置换术后的人工关节感染风险骨手术预防用药23适应证起始负荷剂量维持剂量疗程剂量频率剂量频率各类感染肺部感染6-12mg/kg1次/12小时3次6-12mg/kg 1次/日14-21天呼吸机相关肺炎及重症肺炎8-12mg/kg1421天或更长8-12mg/kg中性粒细胞减少及缺乏伴发热6-12mg/kg6-12mg/kg10