结缔组织病相关肺动脉高压的诊疗

1、结缔组织病相关肺动脉高压的诊疗结缔组织病是PAH的常见病因苏格兰美国芝加哥特发性PAH*52%47%51% (含家族性和药物相关性)CTDPAH15%30%30% 系统性硬化症 混合性结缔组织病 系统性红斑狼疮 干燥综合症 大动脉炎 类风湿关节炎 肌炎/ 韦格纳肉芽肿 结节性多动脉炎 显微镜下多动脉炎 变应性肉芽肿结缔组织病导致肺高压的主要机制炎症自身免疫性肺间质病变 血栓形成或栓塞门静脉高压结缔组织病相关PAH的特点与特发性PAH相比多为女性年龄更大心输出量更低预后更差Arthritis Rheum 2006;54(9):3043-50IPAHPAH-Scl 生存率 1年 3年 IPAH 9

2、7.4% 88.6% PAH-Scl 82.5% 48.2%诊断至死亡时间结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植 强心利尿吸氧抗凝扩血管 抗凝治疗延长病人 的存活时间 调整 INR=23 钙离子拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂减轻腹水和水肿改善心功能状态维持动脉血氧饱和度90严重右心功能衰竭(心功能或级) 传统 治疗7结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植环磷酰胺冲击治疗前环磷酰胺冲击治疗后 P值NYHA功能分级 I

3、 级 II 级 III 级 IV 级 0 6 2 0 7 1 0 0 0.056分钟步行距离 MSD(米) 331 78 446 43 0.05mPAP MSD (mmHg) 44 15 35 10 0.05PVR MSD (Hg/L/min) 6.6 3.3 5.6 2.3 0.05SvO2 MSD (%) 67 8 71 5 0.05Arthritis Rheum 2008;58(2):521-531单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学8/16(50%) PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效PVR wood U/m2有效病人 无效病人Sanchez, O. et al. Ches

4、t 2006;130:182-189 免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人 临床与血流动力学参数的影响心功能状态Sanchez, O. et al. Chest 2006;130:182-189免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响CTD种类观察PAH病人数免疫抑制治疗(1年)有效病人数 有效% SLE 13 5 38.5 MCTD 8 3 37.5 SSc 6 0 0 RA 1 0 0Sanchez, O. et al. Chest 2006;130:182-189不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同 1年 100% 2年 95.1% 3年 87.2% 5年 87.2% Art

5、hritis Rheum 2008;58(2):521-31免疫抑制治疗后SLE/MCTD 相关PAH病人的生存率结缔组织病相关肺动脉高压的治疗一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植PAH特异性治疗药物前列环素类似物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素 内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非 6分钟步行距离的改变 (米)波生坦治疗SLE-PAH改善6分钟步行距离Mok MY, et al. Bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary

6、arterial hypertension.Lupus. 2007;16(4):279-85波生坦改善6分钟步行距离 66例CTD相关PAH病人(SSc/SLE/重叠综合症/UCTD) WHO心功能 III 或 IV级 随机、双盲、安慰剂对照 （44例波生坦组，22例安慰剂组） 随访12-16周 +19.5m95%CI(3.2 to 42.2)2.6m 95%CI (54.0 to 48.7)The KaplanMeier 生存分析85.9%73.4%波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率短期疗效：波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂长期疗效：首选波生坦（在部分疗效

7、不佳的病人中联合其他治疗）安全有效64例病人进入波生坦长期开放研究平均治疗1.60.9年Denton CP, et al. Bosentan treatment or PAH related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis. 2006;65:1336-40 PAH特异性治疗药物前列环素类似物 依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素 内皮素受体拮抗剂波生坦、西塔生坦、安倍生坦磷酸二

8、脂酶-5抑制剂西地那非、伐地那非、他达那非依洛前列醇: 提高6分钟步行距离 吸入30分钟后平均的绝对变化(SEM) vs 基线(米) 依洛前列醇安慰剂第0周第4周第8周第12周12周时经安慰剂矫正的差= 40米 (p0.01)基线值：依洛前列醇组=332米；安慰剂组=315米Olschewski H et al: Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension. NEJM 2002;347:322-9依洛前列醇: 改善复合主要终点指标反应百分数p = 0.00336分钟步行距离提高10%，同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发生死亡43%

9、25%4%19%26%8%13%4%0%10%20%30%40%50%6分钟步行距离吸入30分钟后提高10%NYHA心脏功能改善死亡或加重复合临床终点依洛前列醇安慰剂Olschewski H et al: NEJM 2002;347:322-9曲前列环素治疗CTD-PAH12周时6MWD的平均变化 90例CTD相关PAH SLE (n=25) 弥漫型SSc (n=25) 局限型SSc (n=20) MCTD/重叠综合症 (n=20) 分组 安慰剂组49人 曲前列环素组 41人 结果 试验组：提高2412 m 安慰剂：提高38mOudiz RJ, et al. Treprostinil, a p

10、rostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest. 2004;126(2):420-7 磷酸二酯酶-5抑制剂- sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) 通过选择性抑制磷酸二酯酶5, 使环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管扩张，PAP下降。西地那非NO平滑肌细胞 cGMP 血管平滑肌松弛PDE-5抑制剂可以防止cGMP的降解PDE-5*与对照组相

11、比p 0.01 西地那非治疗12周时6MWD的平均变化 (95% CI)Badesch DB. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722随机双盲、安慰剂对照278例病人结缔组织病 84例SSc 38例SLE 19例其它 27例治疗方案安慰剂西地那非20mg，tid西地那非40mg，tid西地那非80mg，tid 西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数BADESCH DB. Sildena

12、fil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722 西地那非治疗12周后心脏功能状态改善*与安慰剂组相比 p 0.003安慰剂西地那非20 mg西地那非40 mg西地那非80 mgn = 22n = 21n = 20n = 19mPAP (mmHg)1.4 (0.8, 3.6)4.6* (8.7, 0.6)2.8 (5.4, 0.1)3.2 (7.9, 1.5)RAP (mmHg)0.4 (1.3, 2.1)0.7 (2.3,

13、0.9)0.2 (1.8, 2.2)0.03 (1.9, 2.0)CO (L/min)0.08 (0.3, 0.4)0.8 (0.02, 1.5)0.4 (0.5, 1.3)0.2 (0.4, 0.8)PVR (dyn.s/cm5)19 (106, 68)243* (408, 77)144 (278, 10)156(267, 46)西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化 (95% CI)与安慰剂相比 *p 0.05; * p 0.01 BADESCH DB. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with C

14、onnective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722 Galie, N. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-903由基线至治疗16周时6-MWD的改变值他达那非治疗PAH 随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、16周临床试验 405例病人，其中CTD相关PAH 95例Kaplan-Meier分析：他达那非延缓病人临床恶化时间Galie, N. et al. Tadalafil therapy for

15、pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-903PAH联合治疗PACES西地那非 + 依前列醇TRIUMPH吸入曲前列醇 + 博生坦VISION吸入依洛前列醇 + 西地那非FREEDOM口服曲前列醇 + 博生坦/西地那非COMPASS-1/-2博生坦 + 西地那非西地那非与波生坦联合治疗35例病人，年龄5116岁WHO功能III级IPAH 37%；CHD 29%；CTD 17%；APAH 17%所有病人均服用西地那非20-40mg tid同时联合波生坦125mg bid（3-4个月） 6-MWT 373124m 395124m，p=0.02 35例病人的6-MWT西地那非联合波生坦治疗（n=35） PAP mPAP CI PVR (mmHg) (mmHg)(L/min/m2) (dyn)西地那非 10463222.20.913601440西地那非 11560202.60.611201280波生坦 P 0.70.0010.0010.001结 论结缔组织病是导致PAH的重要常见原因结缔组织病相关PAH的预后很差治疗方法传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限针对原发病的治疗部分结缔组织病相关PAH对免疫抑制治疗有效靶向治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非