万古霉素应用与其它抗阳性球课件(PPT 53页)

1、 万古霉素应用与其它 抗阳性球菌药物比较 第1页，共53页。黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了

2、丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。第2页，共53页。 万古霉素临床地位评估 万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改

3、善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。第3页，共53页。年前，发现并提取了万古霉素1958年礼来科学家Kornfeld历尽艰辛在印尼婆罗洲热带丛林的土壤中找到一种“放线菌”发酵后提取了万古霉素50+第4页，共53页。所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistan

4、ce: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.第5页，共53页。国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率100%2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率 (%)汪复,朱德妹,胡付品等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2009, 9(5):321-329.第6页，共53页。国内葡萄球菌对万古霉素保持

5、敏感率100%全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测 (Mohnarin) 2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王 进，赵彩云等，20062007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056第7页，共53页。稳可信上市 年全球仅出现 株耐药91997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)12002年07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道50+1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphy

6、lococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-1362, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.第8页，共53页。稳可信独特三重杀菌机制第9页，共53页。重杀菌机制3相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1

7、. 影响细菌细胞膜的通透性2. 抑制细菌细胞壁的合成3. 抑制细菌浆内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编，第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.第10页，共53页。重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resist

8、ance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.第11页，共53页。利奈唑胺目前的MIC分布情况图2

9、20004008001200160020001248利奈唑胺MIC (g/ml)株数 (N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1万古霉素对于金葡菌的MIC90仅为1mg/LJones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology a

10、nd Infectious Disease 2009, 64:191-201.第12页，共53页。作用于核糖体单一抑菌机制的利奈唑胺的耐药现状199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美国某ICU出现LRCNS爆发利奈唑胺惊人的耐药现状1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistan

11、ce in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587第13页，共53页。利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015Tsiodras S, Gold H

12、S, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171第14页，共53页。重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感

13、率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International M

14、uticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.第15页，共53页。万古霉素三重杀菌机制作用机制的不同MSSHMRSH替考拉宁单纯作用于细胞壁汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同第16页，共53页。 万古霉素药效学特征糖肽类抗生素临床应用严重阳

15、性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用第17页，共53页。万古霉素PK与PD（一）PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%第18页，共53页。万古霉素PK与PD（二）以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml计1.0g q12h MIC值TMICT

16、3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%第19页，共53页。万古霉素PK与PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%第20页，共53页。万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以达到治疗学要求临床推荐： 1.0g q1

17、2h 第21页，共53页。争议：是否应常规进行TDM？适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-20mg/L具有发生肾毒性危险(如低灌注或合用药物）的患者 对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（7-14天）的患者，推荐TDM老年患者可酌情监测短期治疗或低强度治疗（目标谷浓度15mg/L）的患者，无需监测 第22页，共53页。 如何看待“组织浓度高”与“临床疗效”的关系？从药物的药代动力学特点看组织浓度从临床疗效看组织浓度决定抗生素疗效最重要的因素是抗菌活性第23页，共53页。1、从药物的药代动力学特点看组织浓度时间依赖性的抗生素（短抗生素后效应）时间依赖性的抗生素（长

18、抗生素后效应）浓度依赖性的抗生素第24页，共53页。1、从药物的药代动力学特点看组织浓度利奈唑胺以及万古霉素均属于时间依赖性的药物1。对于时间依赖性的药物而言，维持在有效浓度上的时间长短是决定时间依赖性药物临床疗效的关键因素，而不是决定于浓度的高峰。浓度越高临床疗效越好，这是浓度依赖性药物的特点，但很可惜利奈唑胺是一个时间依赖的抗生素，而非浓度依赖性的抗生素，包括万古霉素也是如此。因此采用浓度指标去衡量时间依赖性药物的优劣是十分不科学的。第25页，共53页。2、从临床疗效看组织浓度组织浓度必须为其带来临床疗效的优势才能显现其价值。评价抗生素临床疗效的指标包括：临床有效率细菌清除率（包括MRSA

19、以及肠球菌等细菌的清除率）起效时间从上述任何一项疗效判断指标来看，利奈唑胺并没有超越万古霉素，其组织浓度并未为其带来任何价值和优势。第26页，共53页。荟萃分析显示斯沃治疗肺炎的疗效并没有超越糖肽类，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Falagas ME,Siempos II,Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials J.Lan

20、cet Infect Dis,2008,8(1):53-66有利于利奈唑胺有利于糖肽类2、从临床疗效看组织浓度第27页，共53页。荟萃分析显示利奈唑胺对于MRSA 以及肠球菌的细菌清除率并未超越万古霉素，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Vancocinpro20100226第28页，共53页。万古霉素治疗MRSA起效时间未被超越万古霉素1g q12h，7-21天(n=61),利奈唑胺600mg q12h，7-21天(n=57),*退热定义为体温完全恢复正常时间 (天)P=0.2057P=0.1760P=0.6149Http:/documents/company-study_1864_0.p

21、dfVancocinpro201002262、从临床疗效看组织浓度第29页，共53页。3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性该研究按照万古霉素(1g q12h)以及利奈唑胺(600mg q12h)的推荐剂量下所能达到的药代动力学制作感染模型来比较二者的抗菌活性。第30页，共53页。3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性结果显示对于MSSA感染，万古霉素的杀菌作用能维持长达32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑菌细菌的作用。细菌数量变化log10 CFU/mlMSSA感染模型不同抗生素治疗后细菌菌落数量变化对照空白对照两者细菌数量减少幅度差异显著第31页，共53页。结果显示对于MRSA感染，万古霉素

22、的杀菌作用能维持长达32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑菌细菌的作用。3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性细菌数量变化log10 CFU/mlMRSA感染模型不同抗生素治疗后细菌数量变化对照空白对照两者细菌数量减少幅度差异显著第32页，共53页。为什么在重症或复杂性感染中推荐的都是杀菌剂？短程预防用药感染性心内膜炎免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染老年患者中枢神经系统的感染急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788第33页，共53页。推荐杀菌剂理由是感

23、染性心内膜炎的病原菌深藏赘生物内，血中必须有较高的药物浓度才能渗入赘生物而发挥作用，因此宜采用杀菌剂。应用青霉素和氨基糖苷类联合如疗效不理想，宜改用万古霉素。老年人由于免疫功能低下和组织器官功能退化，病灶内细菌的清除更有赖于抗菌药物的杀菌作用。中枢神经系统为人体防御功能的薄弱区域，白细胞数少，体液免疫和细胞免疫功能显著低下，切缺乏特异抗体，因此脑膜炎等中枢神经系统的感染需要采用杀菌剂治疗。汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P135，P170，P613第34页，共53页。如何客观看待万古的肾毒性第35页，共53页。万古霉素的肾毒性单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏

24、疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关第36页，共53页。药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物 临床综合征 主要药物 急性肾小管坏死 氨基糖甙类, 头孢菌素类, NSAID和 止痛剂, 过期四环素, 万古, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 甘氨苯喹, 顺铂, 甘露醇 急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类, 磺胺类, 多肽类, 万古霉素,利福平,NSAID等 肾前性急性肾衰

25、 二性霉素B, ACEI, NSAID 肾后性急性肾衰(尿路梗阻) 磺胺类, 吡醇羟一酯, 抗肿瘤化疗药 血栓性微血管病变 环孢素、丝裂霉素C 慢性间质性肾炎 NSAID,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等 慢性肾衰 二性霉素B, 顺氯氨铂, 环孢素等药第37页，共53页。万古霉素引起的肾毒性的定义万古霉素治疗数天后，至少连续2-3 次测定血清肌酐浓度都升高：与基线值相比升高0.5 mg/dL 或与基线值相比增加50%以幅度大者为准第38页，共53页。汪复，张婴元等，实用抗感染治疗学，第一版，P379第39页，共53页。万古霉素纯度提高，肾毒性发生率大大减少 Rybak M, Lomaest o

26、 B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.林东昉、吴菊芳、张婴元等。利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验。中国感染与化疗杂志2009,9(1):10-17Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancom

27、ycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:148190Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,20

28、00,15:6571Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother. 1985 Aug,16(2):235-41.Farbert BF,Moellering RC,Retrospe

29、ctive Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-12第40页，共53页。如何用好万古霉素？ 肾功能正常的患者的推荐剂量肾功能不全时万古霉素如何调整剂量？透析患者万古霉素如何调整剂量？第41页，共53页。肾功能正常的患者推荐用药剂量初始剂量应根据患