绝经后HR+早期乳腺癌内分泌治疗策略课件

1、绝经后HR+早期乳腺癌内分泌治疗-强效起始，生存获益目录临床疗效评价的标准肿瘤领域治疗评价标准概览OS是疗效评价的金标准早期乳腺癌治疗现状早期乳腺癌治疗策略：强效起始，生存获益肿瘤领域治疗评价标准概览/WS01/CL1616/90961.html疗效评价指标缩写说明总生存期OS通常的首选终点指标无病生存期DFS替代终点指标疾病进展时间TTP替代终点指标无进展生存期PFS比TTP更常选用的替代终点指标客观缓解率ORR替代终点指标OS 与 DFS肿瘤临床试验 第三版 人民军医出版社 2016年OSDFS肿瘤临床实验中首选的主要终点，本身具有客观性和有效性观测时间较短，可以作为研究的替代终点，但其带

2、有研究者的主观偏倚难以全面反映患者的长期生存情况辅助治疗中OS改善是指南更新的重要考量标准1.National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyBreast Cancer (Version 3) 2017.2. Senkus E,et al. Ann Oncol.2015; 26 (Supplement 5): v8-v30.多项临床研究表明曲妥珠单抗显著改善OS，NCCN指南和ESMO指南均推荐包含曲妥珠单抗方案用于乳腺癌的辅助治疗OS是判断肿瘤药物疗效的金标准生存期是迄今为

3、止评价抗肿瘤药物 最可靠的临床试验终点如果药物的毒性可以接受，总生存期显著的改善可视为有临床意义，通常能支持新药的上市批准1. Driscoll JJ,et al.Cancer J. 2009;15(5)401-5.2. http:/WS01/CL1616/90961.html中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范指出: 提高OS是乳腺癌辅助内分泌治疗的目标中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)辅助内分泌治疗适用人群治疗目标AI应用激素受体ER和(或)PR阳性患者降低肿瘤复发率，提高总生存率绝经前：卵巢抑制+AI绝经后：所有ER和(或)PR阳性患者目录临床疗效评价的标准早期乳腺癌治疗现状早

4、期复发率较高，多为远处转移，影响OS早期乳腺癌治疗策略：强效起始，生存获益Mansell J,et al.Breast Cancer Res Treat. 2009 Sep;117(1):91-8.所有复发事件局部复发对侧转移远处转移年复发率自诊断起时间，年年复发率, %早期乳腺癌术后经他莫昔芬治疗，自诊断后2-3年面临复发高峰，主要复发类型为远处转移他莫昔芬治疗后仍存在早期复发风险早期复发显著降低患者总生存Doyle T,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Sep 1;51(1):74-80.5年总生存率，%自诊断至局部复发时间P=0.03早期复

5、发事件中多为远处转移事件该回顾性队列研究纳入755例患者，旨在研究早期乳腺癌术后的局部复发率术后27个月Siponen ET, et al. Acta Oncol. 2013 Jan;52(1):66-72.术后局部复发中位时间为27个月复发率，%远处转移是乳腺癌死亡风险增加的主要因素至全因死亡中位时间，月Bria E,et al.Expert Rev Anticancer Ther. 2010 Aug;10(8):1239-53.相对于未复发患者的死亡风险比P=0.01P0.001P 2 cm患者比例, %36.537.735.336.44040淋巴结+患者比例,%41.541.234.93

6、3.54747HR+患者比例,%99.899.783.783.4100100辅助化疗患者比例, %25.325.322.320.83636BIG 1-98， ATAC， TEAM 患者人群特征相似，具有可比性Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; ANA, anastrozole; CT, chemotherapy; ER, estrogen receptor; EXE, exemestane; LET, letrozole; PgR, progesterone receptor; PMW, postmenopausal women; TAM, tamo

7、xifen.1. Thrlimann B, et al. NEJM. 2005;353(26):2747-2757;2. Baum M, et al. Lancet. 2002;359(9324):2131-2139;3. Jones SE, et al. SABCS 2008, abstract 15.TEAM：ITT分析中位随访2.75年，依西美坦对比TAM未能改善DFSvan de Velde CJ. Lancet 2011; 377: 32131.HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)Adjusted Log rank P = 0.120.000.020.040.060.

8、080.100.00.51.01.52.02.5他莫昔芬依西美坦随机分组后时间，年累积发生率(%)依西美坦未获得初始辅助内分泌治疗用药适应征ATAC：中位随访33个月，阿那曲唑对比TAM改善DFS，未能改善DDFS1. ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359: 213139.2. Houghton. AnnOncol . 2006;17(suppl 9):ix94. Abstract243PD.DFS1P=0.013远处转移事件数2ATAC：长期随访120个月，阿那曲唑对比TAM改善DFS，最终无OS获益2.0阿那曲唑组更好无病生存时间0

9、.81.001.2至复发时间他莫昔芬组更好风险比(ANA:TAM) 和 95% CI至远处转移时间总生存至对侧乳腺癌时间所有患者HR+ 患者0.91 (P=0.04)0.86 (P=0.003)0.84 (P=0.001)0.79 (P=0.0002)0.87 (P=0.03)0.85 (P=0.02)0.97 (P=0.6)0.95 (P=0.4)0.68 (P=0.01)0.62 (P=0.003)Cuzick et al. Lancet Oncol 2010; 11: 1135-41.BIG1-98研究设计主要终点: DFS中位随访26，51，74及104个月进行LET vs TAM 单

10、药分析中位随访71及96个月进行序贯分析DFS,无病生存期; LET, 来曲唑; TAM, 他莫昔芬. 025年TAMLETTAMLETLETTAMABCD随机化N = 4,922 n = 2,459n = 2,463n = 1,548n = 1,540Thrlimann B, et al. NEJM. 2005;353(26):2747-2757; Coates AS, et al. JCO. 2007;25(5):486-492; Mouridsen H, et al. NEJM. 2009;361(8):766-776. 1. BIG 1-98 Collaborative Group.N

11、 Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26) 2747-57.2. hrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757; 3. Novartis data on file;至远处转移时间BIG1-98早期随访结果：来曲唑显著降低DFS及DDFS他莫昔芬(n=249)来曲唑(n=184)年患者 (%)2,30510152025012345HR=0.73，95%CI:0.60-0.88，P=0.001随访26个月年来曲唑(事件数：351)，84%DFS (%)1020406080100012345HR=0.81，95%CI:0.

12、70-0.93，P=0.003他莫昔芬(事件数：428)，81.4%无疾病生存N = 8010Regan et al, Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8.N = 8010来曲唑 更好 他莫昔芬更好风险比 (LET:TAM)(CI) P值无病生存时间*0.86 (0.78-0.96)0.007无乳腺癌事件间期0.86 (0.76-0.98)0.03至远处转移时间0.86 (0.74-0.998)0.047总生存期087 (0.770.999)0.0481.00.50.751.33风险比*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发、远处转移、任何原因的

13、死亡来曲唑不仅降低早期复发，长期治疗显著改善OSBIG 1-98、ATAC、TEAM研究表明：来曲唑是唯一证实提高总生存的AIBIG 1-981ATAC2TEAM3LETTAMANATAMEXETAMEXE中位随访，月8.7年*120月*10年HRP valueHRP valueHRP valueDFS0.860.0070.910.040.960.39至复发时间0.860.030.840.0010.880.03至远处转移时间0.860.0470.850.020.910.15OS (ITT)0.870.0480.950.40.980.741.Regan, et al. Lancet Oncol.

14、 2011 Epub;2. Cuzick J, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1135-1141;. 3.Derks MGM,et al. Lancet Oncol. 2017 Jul 18. pii: S1470-2045(17):30419-9.来曲唑起始辅助内分泌治疗可以带来生存获益小 结临床结论不同AI在用药早期对于远处转移的控制效果不同来曲唑降低疾病复发风险，尤其是远处转移风险，最终达到生存获益潜在原因探讨激素水平是否影响疾病？不同AI之间对于雌激素水平的抑制是否存在差异？不同起始治疗选择是否影响患者预后？雌激素水平越高，乳腺癌风险越高多个大型研究显示，最

15、终发展为乳腺癌的绝经后女性游离雌激素浓度显著高于未发展为乳腺癌的女性一项前瞻性病例对照研究显示，乳腺癌风险随基线雌激素水平的增加而增加，雌激素水平最高组的乳腺癌风险是最低组的5倍Clemons M,et al. N Engl J Med. 2001 Jan 25;344(4):276-85.乳腺癌相对风险雌激素浓度(pg/ml)风险呈增加趋势P0.001一项病例对照研究，纳入153例经历复发或新发乳腺癌患者(复发组)和153例未发生复发的乳腺癌患者(对照组)，比较2组基线的雌激素、睾酮、性激素结合球蛋白水平及其与复发的关系Rock CL,et al. Cancer Epidemiol Biom

16、arkers Prev. 2008 Mar;17(3):614-20.雌激素浓度(pg/ml)P=0.04P=0.02P=0.03复发组的雌激素水平显著高于对照组，总体雌激素、生物可利用雌激素及游离雌激素水平每增加一个单位，复发风险分别增加41%、26%和31%雌激素水平与乳腺癌复发风险显著相关雌激素水平越高，乳腺癌复发风险越高不同AI之间对于雌激素水平的抑制是否存在差异？潜在原因探讨随机、交叉研究表明：不同AI之间对于雌激素水平的抑制可能存在差异研究两组分别为来曲唑序6周贯阿那曲唑6周阿那曲唑6周序贯来曲唑6周Geisler J, et al. J Clin Oncol. 2002 Feb

17、1;20(3):751-7.芳香化，%芳香化，%阿那曲唑序贯来曲唑组来曲唑序贯阿那曲唑组更换为阿那曲唑后，雌激素水平反弹上升雌激素水平持续下降ALIQUOT 研究进一步验证：来曲唑较阿那曲唑抑酶能力更强研究两组分别为来曲唑序12周贯阿那曲唑12周阿那曲唑12周序贯来曲唑12周阿那曲唑序贯来曲唑：雌激素水平持续下降来曲唑序贯阿那曲唑更换为阿那曲唑后，雌激素水平反弹上升Dixon JM, etc. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1671-6.ALIQUOT 研究：用药12周后检测雌激素水平来曲唑降低雌激素水平的能力优于阿那曲唑雌二醇基线水平平均值为25.7pmol

18、/L(范围：3-91 pmol/L)治疗后雌二醇水平3pmol/L患者比例：2%(来曲唑组) vs. 37%(阿那曲唑组)，P0.001雌二醇(pmol/L)治疗前阿那曲唑治疗后来曲唑治疗后Dixon JM, etc. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1671-6.来曲唑优于阿那曲唑抑酶作用，在体内抑酶试验结果是否与临床试验结果一致？研究设计阿那曲唑序贯来曲唑组(A-LTZ)n=180阿那曲唑组(ANZ)*n=142随机HR+乳腺癌N=322共5 年治疗期*包括阿那曲唑5年/他莫昔芬2-3年序贯阿那曲唑2-3年共计5年主要研究终点OS本研究纳入了322名HR+乳

19、腺癌患者，其中180名患者因为医保报销的原因选择了阿那曲唑序贯来曲唑治疗Aphinives P, et al. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 27;6:145-50.基线特征Aphinives P, et al. Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Aug 27;6:145-50.ANZ(n=142)A-LTZ(n=180)中位年龄(岁)5410.75410.2临床分期 1期4 (2.86%)4 (2.22%) 2期76 (53.52%)116 (64.44%) 3期46 (32.39%)46 (25.5

20、5%) 4期16 (11.26%)14 (7.77%)报销类型 CSMBS64 (45.07%)83 (46.11%) 非=CSMBS78 (54.93%)97 (53.89%)CSMBS：公务员医疗福利计划ANZ(n=142)A-LTZ(n=180)内分泌治疗策略 仅AI治疗66 (46.48%)97 (53.89%) 1期2 (3.03%)2 (2.06%) 2期35 (53.03%)59 (60.82%) 3期19 (28.79%)29 (29.90%) 4期10 (15.15%)7 (7.22%) AI + 他莫昔芬76 (53.52%)83 (46.11%) 1期2 (2.63%)2 (2.41%) 2期41 (53.95%)57 (68.67%) 3期27 (35.53%)17 (20.48%) 4期6 (7.89%)7 (8.43%)研究结果整体人群阿那曲唑换用来曲唑，患者OS获益显著时间，年总生存率，%阿那