结肠癌-ppt课件

1、2019结肠癌辅助化疗进展-共识与争议辅助化疗的决策流程寻找需要化疗的群体预后预测指标能提供的有效治疗方案疗效预测指标辅助化疗真正获益者结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题哪些患者群体需要辅助化疗？适应证I期：不化疗II期：部分化疗，部分不化疗III期：需要化疗用什么做辅助化疗？药物和方案氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他滨）奥沙利铂不能使用：伊立替康、靶向药物辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程术后今早开始：3周，8周疗程：6个月结肠癌辅助化疗临床决策一览讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：区别对待？讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：区别对待？讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：

2、共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？期结肠癌的化疗获益：有争议？2019年ASCO推荐14个试验，3732例单纯手术：1806辅助化疗：1926不含QUASAR试验期化疗无明显获益Benson, et al.JCO 2019 22:3408-39QUASAR试验结果：II期结肠癌从FU化疗获益OS 3.6%(95% CI 1060)死亡风险降低20%，HR 0.82 (95% CI 0.700.95; p=0.008).QUASAR Collaborative Group. La

3、ncet 2019; 370: 202029ACCENT数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints18个随机期试验10个单纯手术对照19782019年入组20898例含QUASAR试验Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7ACCENT数据：辅助化疗的获益8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术期（5.4%）期（10.3%）Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%。不应该不加选择的常规使用辅助化疗如何寻找需要化疗的群体？高危患者的界定：“高危”如何甄别那些亚群能从现有

4、化疗中获益？化疗疗效预测指标的研究：期辅助化疗概括：共识与争议讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异占已诊断结肠癌患者的大约四分之一疾病谱广1IIA: T3, N0, M0IIB: T4a, N0, M0IIC: T4b, N0, M0复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2IIA: 6573%IIB: 5160%（第六版AJCC/TNM分期）1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2019 2. Gill et al. J Clin Oncol 2019II期结肠癌: 高

5、异质群体，预后迥异Gunderson JCO 2019; 28(2):264-271IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期T4患者预后差期结肠癌的危险度分层：临床因素各机构对临床“高危期”的定义术前CEA升高？期结肠癌的危险度分层：分子指标MMR / MSI的预后价值Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2019Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2019) 19, 1414-1420PCR 检测DNAMSI 状态IHC 检测

6、MMR蛋白状态MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达MMR/MSI的预后价值dMMR / MSI-H的发生率与分期相关Stage II 高达 20%Stage III 5-10%Stage IV 少于5%dMMR / MSI-H者较少发生淋巴结转移 提示dMMR / MSI是预后良好的指标MSI是一个预后良好的指标Cox HR MSI vs MSS = 0.48 (0.27-0.8=67), p41分（25.6%）中危：3040分（30.7%）低危：30分（43.7%） 0% 5% 10% 15%

7、 20% 25% 30% 35% 40% 45%010203040506070T3 & dMMR (11%)T4 & pMMR (13%)T3 & pMMR (74%)Kerr et al. ASCO 2009. Abstract 4000.Risk of Recurrence at 3 YearsRecurrence ScoreQUASAR 结果:复发预测模型RS、T分期和MMR状态可以综合预测术后复发问题：T4 & dMMR（1%）？期结肠癌危险分层：小结期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体目前可以应用的危险分层因素包括：临床病理参数：“高危期”结果最一致的是：T分期分子标注物：MMR/

8、MSI所有研究结果均一致基因芯片：ColoPrint, Oncotype DX预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）基于危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐无高危因素者不常规化疗如化疗则单药高危II期建议化疗可考虑加奥沙利铂期辅助化疗：ESMO指南推荐Schmoll, et al. Ann Oncol 2019; 23: 2479-2516期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；期，高危，70岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区

9、别对待？1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%高危期化疗DFS获益相当于期YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr etal. JCO 2009；27:3109-160123456Stage III =7.5%MOSAIC 试验5年DFS期的化疗获益：MOSAIC 试验最终结果Tournigand, etal. JCO 2019;

10、42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存结果结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到DFS的获益MSI: 5-FU辅助化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM. 2019;349:247-57MSI：5-FU有伤害MSS：5-FU能获益HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86Untreated 62%Treated 67%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 2.80

11、(0.98-8.97)p=0.05Untreated 87%Treated 72%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效dMMR状态分层的DFS期(N=102) (N=63) Sargent, et al. ASCO 2019 HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001Untreated 41%Treated 58%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years% Disease FreeHR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38Untreated

12、72%Treated 77%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效pMMR状态分层的DFS期(N=428) (N=434) Sargent, et al. ASCO 2019 Sargent, et al. ASCO 2019 MMR：基于ACCENT数据的结论MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益期化疗后DFS更差；临床建议：拟行5-FU/LV或卡陪他滨单药化疗的期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应

13、给予上述治疗。MMR：2019版NCCN指南推荐：ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明！Schmoll, et al. Ann Oncol 2019; 23: 2479-2516在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。PETACC3试验结果5FU辅助化疗 (N=625)结论：MSI仅是预后指标MSS和MSI均能从辅助化疗中获益MMR疗效预测：不同的声音Tejpar. ASCO 2009MMR预测FU疗效：仍有争议MMR/MSI为何可以预测FU疗效?MMR缺失可能增加了抗药性对DNA损伤耐受MMR蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡MMR缺失的细胞表现出更长的G2期停滞

14、通过增加基因组的突变发生间接影响临床前资料提示对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物耐药MMR对奥沙利铂疗效的预测Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2019(45):441449结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。MMR对奥沙利铂疗效的预测Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2019(45):441449结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。233例未经选择的期患者期结肠癌辅助化疗疗

15、效预测小结临床高危因素：可以预测疗效，高危者能从化疗中获益，不论FU还是奥沙利铂（仅DFS/RFS）；MMR状态：pMMR：不影响疗效，不论FU还是奥沙利铂dMMR：FU单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与种系突变相关。含奥沙利铂方案：dMMR也能获益Oncotype DX 12基因芯片：RS评分可以预测奥沙利铂的绝对获益临床应用尚有距离总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策欧美推荐模式总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策单药 = FU/LV或卡培他滨联合 = FOLFOX或XELOX结肠癌辅助化疗的临床决策R. Dienstmann, R. Salazar, J. Tabern

16、ero. JCO; 2019.04.27;DOI: 10.1200/JCO.2019.60.0213讲座内容结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：区别对待？（老年人？S-1?不同亚组？）老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？Jackson McCleary, et al. ASCO 2009. Ab. 4010ACCENT数据6个试验， 12,669例，17% 70岁辅助治疗新方案 vs 5-FU/LV老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？MOSAIC: 不同年龄患者的DFSMOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现Andr et al. J

17、 Clin Oncol 2009;27:31093116预测因子 (n) 危害比 (95% CI)FOLFOX4 更好 LV5FU2 更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体年龄65 (463)65 (884)2019 ASCOMOSAIC：70岁亚组分析 Tournigand, et al. ASCO 2019 Ab 3522MOSAIC：70岁亚组分析 Tournigand, et al. ASCO 2019 Ab 3522MOSAIC：70岁亚组分析 Tournigand, et al. ASCO 2019 Ab 3522老年人辅助化疗：小结

18、在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。III期辅助化疗可以使用S-1吗？JCOCG 0901：DFS非劣效设计III期结直肠腺癌N=1564除外腹膜折返以下直肠癌日本D2/3切除R0切除ECOG PS

19、 0-1既往无放化疗R组A卡培他滨 8周期N=782组BS-1 4周期N=782分层因素：肿瘤部位；淋巴结转移个数；手术方式；研究中心卡培他滨：2500mg/m2/d d1-14 q3wS-1：80mg/m2/d d1-28 q6w该随机对照研究旨在确认S-1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨非劣效界值 HR：1.24 (3年时5%)主要终点：DFS次要终点：OS，RFS，不良事件两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案Hamaguchi T, et al. 2019 ASCO Abstract 3512.基线特征Hamaguchi T, et al. 2019 ASCO Abstract 3512.DFS未达到非劣效终点更新结果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)未到达非劣效预设值Hamaguchi T, et al. 2019 ASCO Abstract 3512.1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS时间(年)1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS时间(年)中位随访时间23.7个月中位随访时间29.4个月 4.1% 3.3%DFS的亚组分析Hamaguchi