富马酸喹硫平缓释片开发方案(共45页)

1、 50/50 富马酸喹硫平缓释片开发(kif)方案2013-12-18起草(q co)：广州 科技(kj)有限公司审核：广州 有限公司目录(ml) TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc373434576 1.背景(bijng)介绍 PAGEREF _Toc373434576 h 3HYPERLINK l _Toc373434577 2.项目(xingm)人员安排 PAGEREF _Toc373434577 h 3HYPERLINK l _Toc373434578 3.原辅料采购 PAGEREF _Toc373434578 h 3HYPERLINK l _Toc373

2、434579 4.原研制剂采购及质量研究 PAGEREF _Toc373434579 h 5HYPERLINK l _Toc373434580 5.分析方法初步研究 PAGEREF _Toc373434580 h 6HYPERLINK l _Toc373434581 6.原辅料相容性研究 PAGEREF _Toc373434581 h 7HYPERLINK l _Toc373434582 7.处方工艺小试研究 PAGEREF _Toc373434582 h 11HYPERLINK l _Toc373434583 8.分析方法验证 PAGEREF _Toc373434583 h 22HYPERL

3、INK l _Toc373434584 9.原研对照药、对照品、杂质对照品使用计划 PAGEREF _Toc373434584 h 38HYPERLINK l _Toc373434585 10.稳定性研究 PAGEREF _Toc373434585 h 39HYPERLINK l _Toc373434586 11.药理毒理研究 PAGEREF _Toc373434586 h 39HYPERLINK l _Toc373434587 12.申报资料准备 PAGEREF _Toc373434587 h 40HYPERLINK l _Toc373434588 13.申报与现场核查 PAGEREF _T

4、oc373434588 h 40背景(bijng)介绍广州 有限公司(yu xin n s)与广州 科技(kj)有限公司于2013年10月签订合作合同，共同开发富马酸喹硫平缓释片，为了更好地执行本项目的开发，特制订本开发方案。本品种的基本信息如下：品 名：富马酸喹硫平缓释片规 格：50mg、200mg 原研公司：ASTRAZENECA原研商品名：SEROQUEL XR注册分类：化药5类化学结构：项目人员安排项目总指导：技术总负责：处方总负责：质量总负责：处方研究员：分析研究员：原辅料采购(cigu) 负责原料药来源(liyun)及采购，广州 协助对不同供应商原料药进行关键(gunjin)指标进

5、行检测，并根据供应商提供的数据及实验室的检测数据，与 协商决定原料药来源。（1）可能的原料药供应商HYPERLINK javascript:commitForECMA(callbackC,content.jsp?tableId=34&tableName=TABLE34&linkId=COLUMN322&linkValue=浙江华海药业股份有限公司,null); 浙江华海药业股份有限公司苏州第壹制药有限公司广州安信医药有限公司代理进口浙江苏泊尔制药(2) 对质量进行评价关键质量指标：含量、杂质在处方工艺研究中，根据原研制剂及小试处方的情况逐步确立粒度、晶型等质量指标;评价方法：EP、USP或其他

6、标准方法；评价检验用样品数量：50g（3）所需的原料药数量及使用计划申报阶段：初步预设50mg规格片重100mg，200mg规格片重400mg研究阶段每批批量每规格批次理论量总计小试处方筛选174g（API 87g）10087g*100*2=17.4 Kg203.4 Kg建议：220Kg（损失、水分）小试放大、处方确认2kg（API 1Kg）31Kg*3*2=6 Kg稳定性样品60Kg（30 Kg）330 Kg*3*2=180 Kg3批验证*60Kg（30 Kg）330 Kg*3*2=180 Kg180 Kg3批现场核查*60Kg（30 Kg）330 Kg*3*2=180 Kg180 Kg*原

7、料可以分阶段准备，稳定性样品、验证及生产现场核查所需原料等车间设备及处方工艺确定(qudng)以后才能较准确计算。辅料(f lio)的采购：广州 负责采购小试与小试放大(fngd)所需的辅料可能所需的辅料：乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、HPMC K100LV CR、 HPMC K4M CR、HPMC K15M CR、硬脂酸镁、欧巴代原研制剂采购及质量研究 医药负责原研制剂采购，广州 对原研制剂进行质量研究。原研制剂质量研究包括：基本信息登记处方情况分析外观性状硬度、脆碎度不同条件下的释放曲线含量有关物质由于原研制剂不同批次之间可能存在释放曲线的差异，最好采购2-3批原研制剂用于释放曲线研究。原研

8、制剂基本信息商品名：SEROQUEL XR；规格：50mg，300mg；厂家：阿斯利康（2）原研制剂的质量特性考察考察项目检验依据外观（色泽、形状、大小、重量）中国药典2010有关物质*释放度*FDA建议方法含量*重量差异/含量均匀度干燥失重制剂功能性检查硬度中国药典2010脆碎度中国药典2010FDA建议(jiny)释放度方法：Drug NameDosage FormUSPApparatusSpeed (RPMs)MediumVolume (mL)Recommended Sampling Times Quetiapine FumarateTablet (Extended Release)I

9、(Basket, with 20 mesh)2000.05M sodium citrate and 0.09 N NaOH (pH 4.8) solution A. At 5 hrs, pH adjusted to 6.6 by addition of 100 mL of 0.05M sodium phosphate and 0.46N NaOH solution B900 solution A. 1000 final1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, and 24 hours（3）所需的原研对照(duzho)药数量及使用计划后述分析方法初步(chb)研究参照新药转正

10、标准、原料药供应商方法，进行相关方法比对研究，初步确定本品的含量、释放度和有关物质分析方法。现已查到的原料药质量标准及相应制剂的质量标准如下表所示：NO.富马酸喹硫平1原料药质量标准：编号：WS1(X 133) 2003Z）2原料药质量标准：印度Piramal 公司企业标准3原料药质量标准：Teva 公司企业标准4富马酸喹硫平片质量标准：编号：WS1-(X-453)-2003Z5富马酸酸喹硫平片进口标准：编号：JX200401046原料药质量标准：浙江华海公司企业标准将原料企业标准与以上质量标准进行对比和比较，结合本项目的剂型具体情况，可初步得到各检测项的检验方法，结合今后质量研究实际研究情况

11、，最终可确定(qudng)制剂临床前质量标准草案。如果原研制(ynzh)剂即将在中国上市，应想法获取其质量标准。原辅料相容性研究(ynji)将可能用到的辅料和喹硫平原料进行相容性研究，考察条件：6092.5%RH强光考察时间： 5天、10天考察方法：HPLC考察指标：性状、有关物质可能辅料：乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、HPMC K100LV CR、 HPMC K4M CR、HPMC K15M CR、硬脂酸镁、欧巴代原辅料混合比例：1：1表1 原辅料相容性-高温(gown)（60）样品性状吸湿增重（%）单个最大杂质（%）总未知杂质（%）总杂质（%）原料药（API）0天5天10天API+乳糖0天5

12、天10天API+微晶纤维素0天5天10天API+柠檬酸钠0天5天10天API+HPMC K100LV CR0天5天10天API+HPMC K4M CR0天5天10天API+HPMC K15M CR0天5天10天API+硬脂酸镁0天5天10天API+欧巴代0天5天10天表2 原辅料相容性-高湿（相对湿度(xingdu shd)92.5%）样品性状吸湿增重（%）单个最大杂质（%）总未知杂质（%）总杂质（%）原料药（API）0天5天10天API+乳糖0天5天10天API+微晶纤维素0天5天10天API+柠檬酸钠0天5天10天API+HPMC K100LV CR0天5天10天API+HPMC K4M

13、CR0天5天10天API+HPMC K15M CR0天5天10天API+硬脂酸镁0天5天10天API+欧巴代0天5天10天表3 原辅料相容性-光照(gungzho)样品性状吸湿增重（%）单个最大杂质（%）总未知杂质（%）总杂质（%）原料药（API）0天5天10天API+乳糖0天5天10天API+微晶纤维素0天5天10天API+柠檬酸钠0天5天10天API+HPMC K100LV CR0天5天10天API+HPMC K4M CR0天5天10天API+HPMC K15M CR0天5天10天API+硬脂酸镁0天5天10天API+欧巴代0天5天10天处方工艺(gngy)小试研究通过(tnggu)对原研

14、制剂的研究、原辅料相容性研究，结合原料药本身性质，初步考虑采用凝胶骨架片工艺处方。以释放曲线为主要考察指标，筛选(shixun)与原研制剂f2大于50的处方相关处方与原研制剂进行影响因素对比试验。进行相关包材的筛选将释放、稳定性良好的处方进行重复和初步的放大，考察可行性和稳定性。（1）拟定自研产品的质量目标根据对原研对照药的质量特性研究（见3.2），确定自研产品的开发目标。项目对照药自研产品目标鉴别符合规定符合规定有关物质拿到对照药后测定与原料药相当或达到申报要求重量差异拿到对照药后测定符合规定水分拿到对照药后测定与对照药接近微生物限度/符合规定释放度拿到对照药后测定与对照药的释放曲线对比，相

15、似因子大于50含量拿到对照药后测定95%-105%包装铝塑泡罩板铝塑泡罩板有效期24个月24个月片的形状拿到对照药后测定尽量类似包衣的颜色拿到对照药后测定尽量类似片重拿到对照药后测定根据情况确定（2）处方工艺研究参考原研对照药说明书及相关专利设计自研产品的基本处方，通过优化辅料的用量及工艺参数对处方进行筛选，在筛选前期以释放度、颗粒性能、片子外观、硬度等为主要指标，待自研产品的释放曲线基本与原研一致后，增加含量及有关物质(wzh)作为考察指标。详细的处方工艺研究思路如下：确定(qudng)基本处方和工艺因阿斯利康在我国申请的富马酸喹硫平缓释片组合物专利被撤回(chhu)，故可参考原研对照药说明

16、书所列出的辅料，以常用量进行组方，作为基本处方；以湿法制粒作为基本工艺。考察指标：释放曲线（FDA规定介质、pH1.2、pH4.5和pH6.8）判断标准：自研产品在4种介质中的释放行为与对照药趋势相同专利处方：物料名称用量（50mg）用量（300mg）片芯富马酸喹硫平57.56mg345.38mg一水乳糖125.72mg49.31mg微晶纤维素125.72mg49.31mg柠檬酸钠36.00mg100.00mgHPMC K100LV CR120.00mg200.00mgHPMC K4M CR30.00mg40.00mg硬脂酸镁5.00mg16.00mg纯化水适量适量片重500mg800mg包衣

17、欧巴代增重3%增重3%纯化水配成16.7%的溶液配成16.7%的溶液基本工艺： 混合：将API、HPMC、乳糖、MCC、柠檬酸钠置高速搅拌制粒机中，充分混匀 制粒：往上述已混匀的物料加入适量水，搅拌制粒， 烘干(hn n)：置恒温(hngwn)干燥箱，60烘干至颗粒(kl)水分低于3% 整粒：将烘干后的颗粒过20目筛 总混：将整粒后的混合物，与硬脂酸镁混匀 压片：硬度约为8-12kp，脆碎度1% 包衣：用欧巴代进行包衣，包衣增重3%。由于专利处方两个规格非成比例递增，所以从今后申报、审批和生产的便捷角度出发，我们尽量开发成比例的处方。处方工艺的优化处方优化和工艺优化相结合，同步进行，在不同阶段

18、各有侧重。在工艺条件能保证产品外观良好情况下，侧重于处方的优化，后期再视情况进行工艺微调。对原研制剂说明书及相关专利的分析可知，影响产品质量的重要辅料为HPMC、柠檬酸钠、乳糖及微晶纤维素，而硬脂酸镁和包衣材料的影响有限。故处方筛选的重点在于优化HPMC、柠檬酸钠、乳糖及微晶纤维素的规格及用量。优化思路如下：A.确定骨架材料的规格及用量在专利处方的基础上，采用单因素试验等方法，筛选并优化各型号HPMC的比例及总用量，以确定大致用量。若无法达到与对照药质量基本一致，则再考虑改用其他骨架材料。B确定柠檬酸钠的影响需考察其对释放或有关物质的影响。处方工艺的小试放大与确认在实验室制备三批样品，每批批量

19、不少于3000片（暂定1kg），对得到的处方工艺进行确认。将这三批样品与对照药进行影响因素试验。另可放加速试验条件。质量考察项目如下(rxi)表所示，各项目的分析方法见附件。考察项目质量对比研究影响因素试验加速条件试验性状+有关物质+含均/重量差异+-干燥失重+-释放度+含量+中试(zhn sh)放大与稳定性样品制备由于原研阿斯利康（2010.12）、齐鲁制药（2013.07）、黄海制药（2010.08）、苏州第一制药（2012.07）均已经申报该品种，所以我们考虑稳定性研究样品最好放在GMP车间生产，同时进行相关的验证，以防先批进口变成6类。即：待初步放大批完成加速3个月加速试验(shyn)

20、后，进行中试样品制备。批量： GMP车间制备-根据设备情况，暂定60kg批次：3批考察项目：考察项目质量对比研究影响因素试验加速/长期试验性状+鉴别+-有关物质+释放度+含均/重量差异+干燥失重+微生物限度+-+含量+制剂相关(xinggun)特性对比将自制样品与国外已上市的富马酸喹硫平缓释片进行4种释放条件下的释放度对比研究，证明(zhngmng)所研制的富马酸喹硫平缓释片与国外原研产品的体外释放是一致的。自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片：批号： 规格50mg；批号： 规格200mg。上市对照品：批号： ，保质期至 ，规格50mg；批号： ，保质期至 ，规格200mg；释放曲线见图1-图7。

21、释放条件一：FDA建议条件规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）自制02批（%）自制03批（%）参比制剂（%）图1 自制富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在FDA建议条件中的释放曲线，篮法200rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）自制02批（%）自制03批（%）参比制剂（%）图2 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在FDA建议中的释放(shfng)曲线，篮法200rpm释放(shfng)条件二：pH4.5醋酸盐缓冲液，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h

22、6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图3 自制富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放(shfng)曲线，篮法100rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图4 自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线，篮法100rpm释放(shfng)条件三：0.1N HCl溶液(rngy)，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制富马

23、酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在0.1N HCl中的释放(shfng)曲线，篮法100rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在0.1N HCl中的释放曲线，篮法100rpm释放(shfng)条件四：纯化(chn hu)水，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在纯化水中的释放曲线，篮法100rpm规格二：200

24、mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在纯化水中的释放曲线，篮法100rpm与对照药品的其他质量特性对比：上市药品和自制品(zhpn)质量对比样品含量（%）水分（%）单个最大杂质（%） 总未知杂质（%）总杂质（%）参比制剂50mg参比制剂200mg自制01批自制02批自制03批自制04批自制05批自制06批所开发的富马酸喹硫平缓释片不仅在释放曲线(qxin)上与国外上市对照药品非常一致，在有关物质、含量、水分等方面也与对照药品质量相当。（3）生产(shngchn) 预估主要的生产设备：

25、(GMP设备)主要的生产设备表序号设备名称型号容量生产量1振荡筛2湿法混合颗粒机3热风循环烘箱4多功能整粒机5多向运动混合机6压片机7包衣机8铝塑泡罩包装机 关键步骤本品为缓释制剂，制粒为本工艺(gngy)的最主要的关键步骤。表 关键步骤控制点工艺(gngy)参数工序关键步骤工艺参数及控制范围制粒预混制粒干燥干燥温度干燥终点整粒筛网目数总混1混合时间总混2混合时间中间体性状含量压片外观片重差异硬度脆碎度包衣主机进风温度包衣锅预热片芯预热包衣参数包衣片干燥包衣增重外观铝塑包装热合温度压缩空气 中间体控制(kngzh)表 中间体的质量(zhling)控制标准表中间体的名称项目方法限度方法验证颗粒含

26、量测定%水分%片芯重量差异硬度脆碎度包衣片重量差异释放度 原辅料的来源、相关证明文件以及(yj)执行标准表 原辅料基本情况表成分生产商批准文号执行标准富马酸喹硫平硬脂酸镁浙江湖州展望药业有限公司浙药准字F20060056中国药典2010版 薄膜包衣预混剂上海卡乐康包衣有限公司沪药准字F20110019沪Q/WS-1-2273-99（4）包材的研究参考原研对照药包装，拟采用铝塑泡罩板（或加铝袋）作为包装材料。研究方法如下： 研究样品：1批初步放大样品-铝塑泡罩板包装（或加铝袋），原研制剂试验(shyn)方法：加速试验（40，75RH%），1、2、3、6个月取样，比较两者的有关物质、释放曲线 验证

27、(ynzhng)样品(yngpn)：稳定性样品-铝塑泡罩板包装，原研制剂试验方法：加速试验（40，75RH%），1、2、3、6个月取样；长期试验，3、6、9、12、18、24个月取样比较两者的有关物质、释放曲线分析方法验证先利用初步放大样品进行关键质量指标（释放度、有关物质）的初步方法学验证，待进行中试三批生产后，再按申报要求进行正式的分析方法学验证。根据原料药质量标准及中国药典2010年版二部制剂通则，缓释片质量标准中的检测项目应包括以下内容：性状鉴别检查（水分、释放度、有关物质、含量均匀度）含量微生物限度其中，本项目质量研究的重点项目为：释放度、有关物质、含量。8.1 释放度释放度方法的确

28、定：主要参考上市对照药的进口标准及FDA网站上建议的方法。研究内容主要包括：8.1.1考察篮法、浆法对释放曲线的影响。0.1N HCl溶液规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h篮法100rpm（%）浆法50rpm（%）图5 篮法、浆法对自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（50mg）释放曲线(qxin)的影响8.1.2 考察转速对释放曲线(qxin)的影响。0.1N HCl溶液规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h篮法50rpm（%）篮法100rpm（%）图5 转速对自制富马酸喹硫平缓释片（50mg）释放曲线的影响8.1.3 考察四种不同释放介质对制剂释

29、放曲线的影响。释放条件一：FDA建议条件规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图1 自制富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在FDA建议条件中的释放曲线，篮法200rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图2 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在FDA建议中的释放曲线，篮法200rpm释放(shfng)条件二：pH4.5醋酸盐缓冲液，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）

30、图3 自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂(zhj)（50mg）在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线，篮法100rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图4 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线，篮法100rpm释放(shfng)条件三：0.1N HCl溶液(rngy)，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在0.1N

31、 HCl中的释放曲线，篮法100rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在0.1N HCl中的释放曲线，篮法100rpm释放(shfng)条件四：纯化(chn hu)水，篮法100rpm规格一：50mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制剂（%）图5 自制(zzh)富马酸喹硫平缓释片（50mg）及参比制剂（50mg）在纯化水中的释放曲线，篮法100rpm规格二：200mg1h2h4h6h8h12h16h20h24h自制 01批（%）参比制

32、剂（%）图5 自制富马酸喹硫平缓释片（200mg）及参比制剂（200mg）在纯化水中的释放曲线，篮法100rpm8.1.4 考察取样时间点的确定8.1.5 检测方法的方法学验证8.1.5.1 专属性取空白辅料适量，用溶出介质溶解、滤过后进样，记录色谱图，在主药保留时间位置不应有干扰峰出现。8.1.5.2 检测波长的确定取释放度供试品溶液，对其进行紫外光谱扫描，结合(jih)检测实际情况确定检测波长。8.1.5.3 定量(dngling)限将供试液(sh y)稀释至信噪比约10倍左右，以10倍信噪比对应的样品浓度即为主成分的定量限。8.1.5.4 线性和范围取富马酸喹硫平对照品适量，精密称定，用

33、溶出介质溶解并依次稀释成浓度分别为 、 、 、 、 mg/ml的溶液，依法测定。以浓度（mg/ml）为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，如图31所示。回归方程为：y =，浓度与峰面积的相关系数R=（n=5），说明富马酸喹硫平浓度在mg/ml时与峰面积呈良好的线性关系。表 富马酸喹硫平释放度对照溶液线性试验结果浓度(mg/ml)峰面积回归方程相关系数线性1线性2线性3线性4线性5|截距/100%浓度的响应值|= %可接受标准：线性方程的回归系数r0.999。结论：r=0.999，在 mg/ml范围内， 的线性关系良好。8.1.5.5 供试液和对照液的溶液稳定性在供试液和对照液配制好后的不同

34、时间点进样，按峰面积计算相对标准偏差。表 释放(shfng)度供试液溶液稳定性试验结果时间（小时）喹硫平峰面积（mAU*min）平均值(mAU*min)RSD(%)02468121624表 富马酸喹硫平对照(duzho)溶液（4冷藏(lngcng)）稳定性试验结果时间喹硫平峰面积（mAU*min）平均值(mAU*min)RSD(%)0天1天2天4天7天14天8.1.5.6 精密度重复性：配制6份供试品溶液，依法测定。表 重复性试验结果No.小时溶出度(%)小时溶出度(%)小时溶出度(%)123456RSD(%)中间精密度：由另一名分析人员，在不同时间进行释放度试验(shyn)，使用不同的检测仪

35、器，并计算6份样品(yngpn)在 小时(xiosh)、小时和 小时释放度的RSD%。表 中间精密度试验结果No.小时溶出度(%)小时溶出度(%)小时溶出度(%)123456RSD(%)结合分析重复性6份样品释放度的结果，计算12份样品释放度的RSD%。表 精密度试验结果小时溶出度(%)小时溶出度(%)小时溶出度(%)RSD%可接受标准12份样品释放度的相对标准偏差不大于%。结论符合可接受标准。8.1.5.7 准确度取空白辅料适量，加入对照品或对照品溶液，配制成一系列浓度的样品溶液（如相当于20%、50%、80%、120%），每个浓度配制3份，依法进样，计算回收率。表 释放度检查回收率试验结果

36、No.加入量(mg)回收量(mg)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)总回收率(%)RSD(%)25%-125%-225%-370%-170%-270%-3100%-1100%-2100%-3150%-1150%-2150%-38.1.5.8 耐用性考察流动相比例(bl)、流动相流速、流动相pH、不同柱温、不同品牌色谱(s p)柱对系统的影响。表 释放度检查(jinch)耐用性试验结果流速(ml/min)色谱柱品牌柱温()理论塔板数可接受标准：主成分峰的理论塔板数均不小于 。结论：微调流速和柱温的色谱条件，主成分峰的理论塔板数均不小于。8.2 有关(yugun)物质8.2.1 研究(ynj

37、i)方法依据中国(zhn u)药典2010年版“药品杂质分析指导原则”，参考原料药及相关制剂质量标准中的方法对本品有关物质进行研究。由于不同生产厂家的原料药的生产工艺不同，因此制剂中杂质检查方法优先参考原料药生产厂家提供的质量标准。采用同一检测方法，分别对原料药和制剂的杂质进行检查，通过酸、碱、加热、光照、氧化等强制破坏及影响因素实验等，研究制剂有可能产生的杂质，如有上市对照药中不含有的超限杂质，应重新进行处方工艺筛选；或对超限杂质进行结构确证。原料药标准中已控制了的已知杂质，如制剂在工艺和储存过程中没有增加，理论上制剂的质量标准不再控制该已知杂质。8.2.2有关物质方法学验证8.2.2.1

38、专属性空白辅料应对有关物质检查无干扰。破坏实验：对上市对照药、原料药、空白辅料和自制产品分别进行酸、碱、加热、光照、氧化等强制破坏，依法进样，降解杂质与主成分的分离度应符合规定，主成分的峰纯度应符合规定。8.2.2.2 检测限以3倍信噪比相应的浓度作为主成分的检测限。8.2.2.3 线性将主成分或已知杂质配制成一系列浓度的溶液进样（样品浓度范围应为杂质规定限度的50%-150%），样品浓度应与峰面积呈良好的线性关系。表 线性试验结果浓度(mg/ml)峰面积回归方程相关系数线性1线性2线性3线性4线性5|截距/100%浓度的响应值|= %可接受标准：线性方程的回归系数r0.999。结论：r=0.

39、999，在 mg/ml范围内， 的线性关系良好。8.2.2.4 定量(dngling)限以10倍信噪比相应的浓度作为(zuwi)已知杂质的定量限。8.2.2.5 准确度配制(pizh)低（80%）、中（100%）、高（120%）三种浓度样品溶液，每种浓度配制3份，依法进样，计算已知杂质的回收率。表 杂质 的回收率试验结果样品加入量（mg）峰面积回收量（mg）回收率（%）AV.RSD(%)低1低2低3中1中2中3高1高2高38.2.2.6 精密度包括(boku)重复性和中间精密度。重复性：配制(pizh)6份供试品溶液(rngy)，依法测定。表 重复性试验结果No.含量(%)123456RSD(

40、%)中间精密度：由另一名分析人员，在不同时间配制6份样品，使用不同的检测仪器，并计算6份样品含量的RSD%。表 中间精密度试验结果No.含量(%)123456RSD(%)结合(jih)分析重复性6份样品(yngpn)的结果，计算12份样品(yngpn)的RSD%。8.2.2.7 供试液溶液稳定性表 有关物质检查供试液溶液稳定性试验结果放置时间（小时）0248121624平均值RSD(%)杂质1(%)杂质2(%)杂质3(%)杂质4(%)杂质5(%)杂质6(%)杂质7(%)总杂质(%)8.2.2.8 耐用性考察流动相比例、流动相流速、流动相pH、不同柱温、不同品牌色谱柱对系统的影响。表 耐用性试验

41、结果流速(ml/min)色谱柱品牌柱温()分离度理论塔板数可接受标准：主成分峰的理论塔板数均不小于 ，与 峰分离度不小于。结论：微调流速和柱温的色谱条件，主成分峰的理论塔板数均不小于；与 峰分离度不小于。8.3 含量(hnling)测定参考原料药及相关制剂的含量测定方法，建立自制产品含量测定方法，并进行(jnxng)方法学验证。8.3.1 专属性取空白辅料适量，按照供试液的配制方法配制，进样，记录色谱图，在主药保留(boli)时间位置不应有干扰峰出现。8.3.2 检测波长的确定取含量测定供试品溶液，对其进行紫外光谱扫描，结合检测实际情况确定检测波长。8.3.3线性和范围配制一系列不同浓度的样品

42、溶液，依法进样，峰面积与样品浓度应呈良好的线性关系。表 线性试验结果浓度(mg/ml)峰面积回归方程相关系数线性1线性2线性3线性4线性5|截距/100%浓度的响应值|= %可接受标准：线性方程的回归系数r0.999。结论：r=0.999，在 mg/ml范围内， 的线性关系良好。8.3.4 供试液(sh y)和对照液的溶液稳定性在供试液和对照液配制(pizh)好后的不同时间点进样，按峰面积计算相对标准偏差。表 供试液(sh y)溶液稳定性试验结果时间（小时）喹硫平峰面积（mAU*min）平均值(mAU*min)RSD(%)02468121624表 对照品溶液稳定性试验（4）结果时间（天）喹硫平

43、峰面积（mAU*min）平均值(mAU*min)RSD(%)024714结论：供试品溶液在。小时内进样其主峰峰面积保持稳定，对照品溶液配制后于4避光保存，在。天内保持稳定。8.3.5 精密度重复性：配制6份供试品溶液，依法测定。表 重复性试验结果No.含量(%)123456RSD(%)中间精密度：由另一名分析人员(rnyun)，在不同时间配制6份样品(yngpn)，使用不同的检测仪器，并计算6份样品(yngpn)含量的RSD%。表 中间精密度试验结果No.含量(%)123456RSD(%)结合分析重复性6份样品的结果，计算12份样品的RSD%。8.3.6 准确度取空白辅料适量，加入对照品或对照

44、品溶液，配制成低、中、高浓度的样品溶液（相当于80%、100%、120%），每个浓度配制3份，依法进样，计算回收率。表 含量测定回收率试验结果样品加入量（mg）峰面积回收量（mg）回收率（%）AV.RSD(%)低1低2低3中1中2中3高1高2高38.3.7 耐用性考察流动相比例(bl)、流动相流速、流动相pH、不同(b tn)柱温、不同品牌色谱柱对系统的影响。表 含量测定耐用性试验(shyn)结果流速(ml/min)色谱柱品牌柱温()分离度理论塔板数可接受标准：主成分峰的理论塔板数均不小于 ，与 峰分离度不小于。结论：微调流速和柱温的色谱条件，主成分峰的理论塔板数均不小于；与 峰分离度不小于。原研对照药、对照品、杂质对照品使用计划8.1原研对照药原研制剂富马酸喹硫平缓释片商品名： SEROQUEL 每种规格需采购数量：释放曲线：2*4*12=96片（4种介质，每个12片，可能需要进行2次或者4个以上介质或条件，所以乘以2）硬度(yngd)：3片影响(yngxing)因素试验：0、5、10天3个时间(shjin)点，高温、高湿、强光3个条件，共7个检测点释放曲线：6*6=36片（0天结果已有）含量、有关物质、水分：7*5=