检查员培训：制药企业化验室管理的基本要素和检查重点课件

1、 制药企业化验室管理的基本要素和检查重点1一、基本概念二、化验室管理的前提三、化验室管理的基本要素和检查重点 内容简介21. 药品 药品（Drug）药品是人类不可缺少的生活消费品，是“药物”和“药材”两个概念的统称。药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体的生理机能并规定有适应证。用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。 一、基本概念32、 假药 假药（Bogus Drug）按照中华人民共和国药品管理法规定，有下列情况之一的为假药：（1）药品所含成分的名称与国家标准或省、自治区、直辖市药品标

2、准规定不符合的；（2）以非药品冒充药品或者以它种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品按假药处置：国务院卫生行政部门规定禁止使用的；未取得批准文号生产的；变质不能药用的；被污染不能药用的。 一、基本概念43、 劣药 劣药（Drug of Inferior Quality）按照中华人民共和国药品管理法规定，有下列情形之一的药品为劣药：药品成分的含量与国家药品标准或省、自治区、直辖市药品标准规定不符合的；超过有效期的；其他不符合药品标准规定的。 一、基本概念54. 药品生命周期 1）药品研发 2）技术转移3）工业生产4）产品终止 一、基本概念64. 药品生命周期 1）药品研发 ：药品研发活动的目

3、标是设计产品及其生产工艺，使其始终如一地达到预定性能，并满足患者、医护人员、管理当局和内部客户的需求。探索性研究和临床研究结果,但也属于药品研发的范畴。-活性药物成分（原料药）研发-处方研发（包括包装容器/密封系统）-研发用产品的生产-释药系统的研发 （相关情况下）-生产工艺的研究和放大-分析方法的开发 一、基本概念74. 药品生命周期 1）药品研发 ：设计空间(design space): 设计空间是已被证明有质量保障作用的物料变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用。在设计空间内运行不认为是一种变更。超过了设计空间范围则被认为是一种变更，并通常需要启动批准后的变更申请程序。设计空间

4、由申请人提出，由药品注册机构审查批准。 如：片剂制粒过程中颗粒粒度、水分与片剂溶出度的关系。质量源于设计 QbD (quanlity by design)工艺参数一般是一个范围 一、基本概念84. 药品生命周期 2）技术转移 技术转移的目标是在研发和生产之间，生产地点内部或之间转移产品和工艺知识以实现产品上市。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法和当前持续改进的基础。-新药从研发向生产转移-已上市产品在生产和试验（test site）地点内部或之间的转移。 一、基本概念94. 药品生命周期 3）工业生产 生产活动的目标包括实现产品上市，建立并维护受控状态以及促进持续改进。药品质量体系

5、应能确保，可随时获得预期的产品质量，达到合适的工艺性能，具有适当的控制，确定和评估改进时机，不断扩大知识体系。-原料药的获得和控制-厂房、设施和设备的准备-生产（包括包装和贴签）-质量控制和保证-放行-贮藏-经销（不包括批发商的活动） 一、基本概念104. 药品生命周期 4）产品终止 产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。对于产品终止而言，按照管理要求，应利用预先确定的方法，以管理诸如文件和样品保留，后续的产品评估（如投诉处理和稳定性）以及报告等活动。-文件保留-样品保留-后续产品的评估和报告 一、基本概念114. 药品生命周期 1）药品研发 2）技术转移3）工业生产4）产品终

6、止 一、基本概念125、药品生命周期中涉及到的国家相关法规 1)新药研发、技术转移new drug development GLP药品非临床研究质量规范GCP药品临床研究质量规范药品注册管理办法2)药品生产productionGAP 中药材生产质量管理规范GMP 药品生产质量管理规范GPP 医疗机构制剂配制质量管理规范3)药品贮存、销售、使用GSP 药品经营质量管理规范 一、基本概念131)GLP药物非临床研究质量管理规范是英文Good Laboratory Practice 的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性

7、文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。本规范自2019年9月1日起施行。注意：注射剂在溶剂中的稳定性试验；与其它药物的配伍试验；药物与容器、胶塞的相容性试验、容器和胶塞的密封性试验。142)GCP药物临床试验质量管理规范英文名称“Good Clinical Practice”的缩写。中文名称为“药品临床试验管理规范”， 是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证

8、临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。在我国引入、推动和实施 GCP已经过了近十年的时间。2019年3月2日卫生部颁布了药品临床试验管理规范(试行)；国家食品药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改， 于 2019年9月1日起正式实施。药物临床试验质量管理规范，是药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。注意：临床观察指标的合理性、真实性。153)GAP是中药材生产质量管理规范的简称。Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drug是为确保中药材的质量而定。从生

9、态环境、种质到栽培、采收到运输、包装，每一个环节都要处在严格的控制之下。2019年11月1日起施行注意：中药注射剂企业尤其要注意中药材的来源。164)GMP什么是药品GMP药品GMP系英文“Good Manufacturing Practice”的缩写，全称译为“药品生产质量管理规范”。药品GMP是对企业生产药品全过程所需要的人员、厂房、设备、卫生和管理体系的规范性要求，是保证药品生产质量的科学、系统、有效制度。为什么要实施药品GMP药品管理法第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。实施GMP的目的： 防止污染、交叉污染、混淆。175)

10、GSP药品经营质量管理规范是“Good supply practice”英文翻译的缩写，它是一个国际通用概念，也是国家对药品经营企业一种法定的监督管理形式。按照GSP的要求，药品经营企业必须围绕保证药品质量的宗旨，从药品管理和人员、设备、采购、入库、储存、出库、销售等环节建立一套完整的质量保证体系。GSP实施细则对药店的各个经营环节、经营条件都有详细的规定，对药品经营企业硬件、软件系统包括质管制度、文件制度、原始纪录、人员培训等都提出了比较高的要求，比如企业硬件设施要齐全、科学，尤其是要配备养护室，而仓库则严格要求实行色标管理等等。通过层层把关，有效地杜绝假劣药品的进入和质量事故的发生，从而确

11、保人民群众用药安全有效. 186)GPP：医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）已于2019年3月颁布实施。它是国家食品药品监督管理局针对医疗机构制剂配制和质量管理而制定的一部重要的质量管理法规，适用于制剂配制的全过程。19药品生命周期pharmaceutical product life cycle1)新药研发new drug development GLP药品非临床研究质量规范GCP药品临床研究质量规范2)药品生产productionGAP 中药材生产质量管理规范GMP 药品生产质量管理规范GPP 医疗机构制剂配制质量管理规范3)药品贮存、销售、使用GSP 药品经营质量管理规范206.不同企

12、业的GMP观念及符合性的成熟度 一、基本概念更了解更可信1. 病态的2. 反应型的4. 前瞻型的5. 自发型的3. 计划型的216.不同企业的GMP观念及符合性的成熟度 一、基本概念病态的我们从未被抓到，所以我们肯定做的不错。4. 前瞻型的企业：我们积极处理那些发现到的问题。1、病态的企业：我们从未被抓到，所以我们肯定做的不错。2、反应型的企业: 符合性是非常重要的，所以每次出现问题的时候我们都做很多工作。3、计划型的企业: 我们有适当的体系能够管理大部分的非一致性风险。5. 自发型的企业：符合性只是我们工作方式的一部分。226.不同企业的GMP观念及符合性的成熟度 一、基本概念病态的我们从未

13、被抓到，所以我们肯定做的不错。一致性问题作为GMP观念成熟度的指标病态的：最低标准是什么?这个问题如果被逮到，我们能顶过去么？其他人都怎么做啊？如果上次这么做可以，我们现在为什么要改啊？这样做合不合乎标准?自发型的：我在风险模型中做出的假设是否合适？我们有没有用适当的资源合理的降低了这些风险？自从上次做出这项评估以后我们从中学到了什么，有哪些假设需要更新到风险模型中？236.不同企业的GMP观念及符合性的成熟度 一、基本概念GMP 一致性的本质在绩效理念引导下能够更好的理解以下关于GMP (良好生产管理规范）的表述:GMP (良好生产管理规范）监管&指南至多只能作为一项滞后的指标，指示在过去这

14、些年本产业有哪些合理可行的规范。基本的GMP一致性可以被认为是一个简单的对企业管理监督制度进行的“发笑测试”。如果你只是阅读GMP规程试图找出怎样才能达到监管要求，那么你就已经失败了。一般而言，GMPs里没有答案。你所提出的一致性相关问题能够通过你的业务知识、通过你努力去的理解，而合理有效的降低风险。.24 一、基本概念7、行动线： action lever对于超标结果立即采取纠正措施（例如：洁净区微生物和微粒监测超标。）8、警戒线 ：Alert lever 比行动线低，超过后，进行调查，不一定采取纠正措施，有可能采取预防措施。例：洁净区微生物和微粒监测；培养基罐装试验。 9、可接受标准：Ac

15、ceptance Criteria 指建立在相应的取样方法之上的药品质量检验标准和接受拒收的的标准（例如可接受不可接受的质量水平），是决定批准或拒收一批药品的必需因素。25 一、基本概念10、超标结果：OOSout of specification 测试结果超过了预先设定的可接收标准。新版GMP237条超标结果调查质量控制实验室应建立超标调查的操作规程。任何超标结果都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。11、超趋势结果：OOT out of trend测试结果超过了企业设定的内控标准警戒线。26 一、基本概念对所有工艺和分析参数的100%汇编 许多产品质量方面的总结12、趋势分析的

16、定义27 一、基本概念 13、应运趋势分析的概念趋势分析28 一、基本概念 14、趋势分析中的限度29 一、基本概念 15、趋势分析图参考平均值控制上限、行动限控制下限警告上限（警戒限）警告下限+ 2- 2+ 3- 3数值范围接受标准30 一、基本概念16、以QRM为基础的趋势分析和检查接受标准参考平均值控制上限行动限控制下限警告上限（警戒限）警告下限+ 2- 2+ 3- 3数值范围不用采取行动调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品 不合格产品31 一、基本概念17、重新测试 测试与原先相同的样本。可接受。18、重新取样测试： 测试一个重新取来的不同样本。不接受。32一、基本概念 19 物料：

17、 (material) 指原料、辅料和包装材料 就药品制剂而言，原料指原料药。 就原料药而言，原料指原料药生产的除包装材料以外的其他物料。注意：原料药的检验要注意有针对性，化工原料药注意做鉴别试验。33六. GMP基本概念 20 活性药物成分： (API) active pharmaceutical ingredient 指所有具有药物活性的、或在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中起到直接作用的、或影响人体结构或功能的成分。本术语包括可能在药品生产过程中经过化学改变、在药品中以某种修饰后的形态呈现以使其具有特定的活性或效果的成分。注意:投料、检验的计算。21 非活性成分：inactive i

18、ngredient 指除“活性成分”以外的其它任何成分。注意：根据制品的情况增修订检验项目。例如用于无菌分装制品的辅料。34 一、基本概念22、纠正 correction 为解决实际问题而立即采取的措施。23、纠正措施 corrective action找出实际问题的原因，为预防问题的再次发生所采取的措施。24、预防措施 preventive action 为预防某一潜在问题变成实际问题所采取的措施。25、CAPA：纠正预防措施 35 一、基本概念 26、10 basic GMP roles你必须写下你的程序！你必须按所写的程序去做！你必须记录你的工作！你必须验证你的工作你必须设计、制造合适的

19、厂房设施和仪器设备你必须维护你的厂房设施和仪器设备你必须胜任你的工作。（作为教育、培训、工作经历的结果）你必须是清洁的你必须控制质量你必须审核你的符合性36 一、基本概念 27、制定SOP的目的 第一次就做对。 每次都按同样的方法做。 通过按程序操作预防差错。37 28 GMP 检查：是符合性检查，包括（不限于） 1）硬件（厂房、设施、设备等）及管理是否符合法律、法规的要求。 2）软件及管理管理是否符合法律、法规的要求。 3）检查员要进行有效性的判断 企业制定的文件的可操作性： a)文件制定是否合理。（法规、实际情况） b)操作人员是否按文件进行操作。一、基本概念38一、基本概念二、化验室管理

20、的前提三、化验室管理的基本要素和检查重点 内容简介39二、化验室管理的前题：1.必须遵守法律、法规和安全要求。2.实验室应有措施保证能够出具真实的检验结果。3.明确：法定标准是最低标准。 40一、基本概念二、化验室管理的前提三、化验室管理的基本要素和检查重点 内容简介41三、化验室管理的基本要素和检查重点（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它42 有能满足检验工作的人员：数量、质量 GMP规定：*060

21、6 从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实践操作技能。（一） 人：人员43（一） 人：人员 实验室应确保所有操作专门设备、从事检测、评价结果、签署检测报告的人员的能力。能力：指经证实的应用知识和技能的本领。实验室的技术能力相当大的部分体现在人员的素质上。实验室应特别强调人的技术能力和经验。44 培训：SOP、计划、记录培训人员：化验室主任、化验员、在培人员 有资格-上岗证，有个人技术档案 对在培人员监督 对关键人员授权检查内容：文件：培训记录、个人技术档案 实际操作：对关键的检测项目进行询问，考察人员对SOP和实际操作的掌握情况，必要时，考察现场操作。检查重点

22、：培训是否有针对性、有效性。（一） 人：人员45三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它46（二） 机：仪器设备1.实验室应配备正确进行检测（包括抽样、样品制备、数据处理与分析）所要求的所有抽样、测量和检测设备。7402质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。47（二） 机：仪器设备2.用于检测、校准和抽样的设备及

23、其软件应达到要求的准确度，并符合检测相应的规范要求。对结果有重要影响的仪器的关键量或值，应制定检定、校准计划。 3。仪器设备的检定、校准对检测结果有影响的设备关键量或值应进行检定或校准。设备在投入使用前应进行校准或检定；在每次使用前应进行核查。关键设备在维修后应进行检定或校准。48新GMP第五节 校准 92条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。 93条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围（二） 机：仪

24、器设备49新GMP第五节 校准94条 应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。95条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。96条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。97条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。 （二） 机：仪器设备50（二） 机：仪器设备校准定义： 在规定条件下，为规定测

25、量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作，称为校准。51（二）机：仪器设备校准的目的：1 ）确定示值误差，有时（根据需要）也确定其是否处于预期的允许范围之内。2 ）得出标称值偏差的报告值，并调整测量仪器或对其示值加以修正。3） 给标尺赋值或确定其他特性，或给参考物质的特性赋值。4 ）实现溯源性。52（二）机：仪器设备溯源性：指测量结果或测量标准的值，能通过一条具有规定不确定度的连续比较链，与测量基准联系起来。53（二）机：仪器设备检定:计量器具的检定，是查明和确认计量器具是否具有符合法定要求的程序，它包括检查、加标记和（或）出

26、具检定证书。*检定具有法制性，其对象是法制管理范围内的计量器具。54检定：根据中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法规定，强制检定是指由县级以上人民政府计量行政部门所属或者 授权的计量检定机构，对用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境 监测方面，并列入本办法所附中华人民共和国强制检定的工作计量 器具目录的计量器具实行定点定期检定。 （二）机：仪器设备55中华人民共和国强制检定的工作计量器具目录 下列工作计量器具，凡用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测的，实行强制检定： 、尺 、面积计 、玻璃液体温度计 、体温计 、石油闪点温度计、谷物水分测定仪 、热量计 、砝码 、天平 、秤

27、、定量包装机 、轨道衡 、容量器 、计量罐、计量罐车 56 、燃油加油机 、液体量提 、食用油售油器 、酒精计 、 密度计 、糖量计 、乳汁计 、煤气表 、水表 、流量计 、压力表 、血压计 、眼压计 、汽车里程表 、出租汽车里程计价表 、测速仪 57 、测振仪 、电度表 、测量互感器 、绝缘电阻、接地电阻测量仪 、场强计 、心、脑电图仪 、照射量计（含医用辐射源） 、电离辐射防护仪 、活度计 、激光能量、功率计（含医用激光源） 、超声功率计（含医用超声源） 、声级计 、听力计 、有害气体分析仪 、酸度计 、瓦斯计 、测汞仪 、火焰光度计 、分光光度计 、比色计 、烟尘、粉尘测量仪 、水质污染

28、监测仪 、呼出气体酒精含量探测器 、血球计数器 、屈光度计 58（二）机：仪器设备校准与检定的区别：见图159检定/校准的目的：1、确认仪器/设备在检定/校准时是处于正常可使用状态。2、证明从上次检定/校准至今，仪器是处于正常可使用状态。出具的数据是可信的。（二）机：仪器设备60（二）机：仪器设备注意：a)曾经过载或处置不当、给出可疑结果，或已显示出缺陷、超出规定限度的设备，均应停止使用。这些设备应予隔离以防误用，或加贴标签、标记以清晰表明该设备已停用，直至修复并通过校准或检测表明能正常工作为止。实验室应核查这些缺陷或偏离规定极限对先前的检测的影响。 b)当校准产生了一组修正因子时，实验室应有

29、程序确保其所有备份（例如计算机软件中的备份）得到正确更新。 c)当需要利用期间核查以保持设备校准状态的可信度时，应按照规定的程序进行。设备的期间核查是指“在两次校准期间，通过核查标准所做的等精度的核查”。目的在于验证仪器设备的校准状态维持情况。61（二）机：仪器设备 检查重点：仪器设备的种类、数量是否能够满足要求仪器设备所处的环境是否符合规定仪器是否进行有效的检定/校准。-证书、标识关键设备是否进行期间核查。天平、紫外 62三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯

30、源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它63现行GMP 7503质量管理部门应制定检验用设备、仪器、试剂试液、标准品、滴定液、培养基、实验动物等管理办法三 料：影响检测结果的试剂及易耗品64中国药典2019年版二部凡例试药、试液、指示剂三十一、试验用的试药，除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。三 料：影响检测结果的试剂及易耗品65新GMP 239条试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供

31、应商处采购，并对其供应商进行评估。2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。（三）料：影响检测结果的试剂及易耗品66新GMP 239条试剂、试液、培养基和检定菌4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。5.每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关

32、记录。应有培养基使用的记录。6.应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。（三）料：影响检测结果的试剂及易耗品67新GMP 239条试剂、试液、培养基和检定菌7.检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。8.检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。（三）料：影响检测结果的试剂及易耗品68中国药典2019年版二部凡例动 物 试 验三十四、动物试验所使用的动物及其管理应按国务院有关行政主管部门颁布的规定执行。动物品系、年龄、性别等应符合药品检定要求。（三）料：影响检测结果的试剂及易耗品不

33、要忘记实验动物也是影响检测结果的重要因素对实验动物也要评估69（三）料：影响检测结果的试剂及易耗品检查内容：1、检查关于关键试剂、试液、培养基和检定菌管理的SOP，询问执行情况，检查相关记录。特别注意试剂使用的有效期是否合理。2、检查动物饲养、使用的资质，动物供应商的评估。70三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它71药品标准的概念及内涵 *药品标准系根据药物来源、制药工艺等生产

34、及贮运过程中的各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。由国家政府制定并颁布的药品标准即为国家药品标准，系国家站在公众立场为保证药品质量而规定的药品所必须达到的最基本的技术要求。 （四）法：检测方法及方法确认72药品标准的概述及内涵 国家药品标准属于强制性标准。不能达到国家药品标准要求的药品，即意味着其质量不能符合国家对其安全性、有效性或质量可控性的认可，即被视为不符合法定要求的药品，因而不得作为药品销售或使用。 （四）法：检测方法及方法确认73我国药品标准分类 ： *国家标准： 药典主要收载我国临床常用、疗效肯定、 质量稳定（工艺成熟）、标准较完善

35、的品种。 部颁（局颁）标准其他不能满足上述条件（包括上市 时间较短）或有特殊情况的品种则以部（局）标准形式另行发布。 注册标准 按照国家标准进行统一管理。 是针对特定申请人（某一企业）的，不是共性的； 是按国家标准进行管理的，但不是统一的；（四）法：检测方法及方法确认74*企业标准： 制药企业为确保本企业生产的药品每一批都能保证质量稳定均一并能达到国家药品标准的要求，均制定出本企业内控的药品质量标准（即企业标准），该药品标准往往在国家药品标准基础上建立更为严格的质控指标，以确保本企业药品自出厂之日直到有效期内均能符合国家法定的质量要求。（四）法：检测方法及方法确认75企业标准目前存在的问题：1

36、制剂的中间品控制检查方法不科学。 注射剂的装量，胶囊剂的装量差异，片剂的重量 差异的检查方法。2原料药合成的起始物料检测项目不合理。 起码应有鉴别检验。3含量标准制定的不合理。过宽或过严。4内控标准制定后，不执行。（四） 法：检测方法及方法确认76企业标准的制定依据：1、稳定性考察结果2、分析方法的误差3、工艺稳定性4、历史数据（四）法：检测方法及方法确认77国家药品标准的制订现行版中国药典及局颁标准由国家药品监督管理部门组织药典委员会制定与修订，是国家监督管理药品质量的法定技术标准。（四）法：检测方法及方法确认78关于中国药典2019年版 本版药典分三部出版，一部为中药；二部为化学药；三部为

37、生物制品。各部均由凡例、各论、附录及索引构成。 （四）法：检测方法及方法确认79关于中国药典2019年版 药典标准，其目标是对在既定工艺下正常生产的药品质量力争实现有效的控制，以确保药品的安全性与有效性。对于生物制品等某些药品，其标准要求还应包括对生产起始材料、生产过程的质量控制。（四）法：检测方法及方法确认80 四 法：检测方法及方法确认关于中国药典2019年版凡例 总 则 六 正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP)的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添

38、加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。81四 法：检测方法及方法确认 中国药典2019年版二部凡例检验方法和限度二十三、本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。82（四）法：检测方法及方法确认采用药典规定的检验方法需要确认方法的确认所谓“确认”是通过核查并提供证据，以证实某一特定预期用途的特殊要求得到满足。确认还可包括对抽样、处置和运输程序的确认。83采用药典规定的检验方法需要确认方法：与原检验方法进行对比设备：满足需要并校准对照品/标准品、试剂/试药人员：培训环境：检

39、测环境符合要求 *如果缺少指导书可能影响检测结果，实验室应具有所有相关设备的使用和操作指导书以及处置、准备检测物品的指导书，或者二者兼有。所有与实验室工作有关的指导书、标准、手册和参考资料应保持现行有效并易于员工取阅。（四）法：检测方法及方法确认84（四）法：检测方法及方法确认 分析方法验证：新版GMP236条符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：采用新的检验方法；检验方法需变更的；采用中华人民共和国药典未收载的检验方法；法规规定的其它需要验证的检验方法。*问题：对清洁验证所使用的分析方法没有进行验证。85采用非药典规定的检验方法需要对方法进行验证验证内容：系统适用性测试system su

40、itability testing准确度accuracy精密度precision：-重复性repeatability -中间精密度intermediate precision检测线 detection limit定量限 quantation limit线性 linearity范围 range耐受性 robustness专属性 specificity （四）法：检测方法及方法确认86三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处

41、置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它87（五） 环：设施、环境条件现行GMP2901有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动潮湿或其它外界因素影响的设施。-检查重点88（五） 环：设施、环境条件1.用于检测的实验室设施，包括但不限于能源、照明和环境条件，应有利于检测的正确实施。2.实验室应确保其环境条件不会使结果无效，或对所要求的测量质量产生不良影响。在实验室固定设施以外的场所进行抽样、检测时，应予特别注意。对影响检测结果的设施和环境条件的技术要求应制定成文件。89（五） 环：设施、环境条件3.相关的规范、方法和程序有要求，或对结果的质量有影响时，实验室应监测、控制

42、和记录环境条件。对诸如生物消毒、灰尘、电磁干扰、辐射、湿度、供电、温度、声级和振级等应予重视，使其适应于相关的技术活动。当环境条件危及到检测结果时，应停止检测。90（五） 环：设施、环境条件4.应将不相容活动的相邻区域进行有效隔离。应采取措施以防止交叉污染。5.应对影响检测质量的区域的进入和使用加以控制。实验室应根据其特定情况确定控制的范围。6.应采取措施确保实验室的良好内务，必要时应制定专门的程序。91（五） 环：设施、环境条件对设施和环境条件的要求取决于：-从事检测、抽样工作所遵循的标准要求-所使用仪器设备要求的环境条件或设施-样品对环境条件的要求-检测人员的健康安全需求等92三、影响检测

43、的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它93（六） 测：测量溯源性 可通过一条不间断的比较链与相应测量的SI（国际单位制）单位基准相连接，以建立测量标准与测量仪器SI单位的溯源性。94（六） 测：测量溯源性 1、对测量溯源性的要求是：对检测、校准和抽样结果的准确性或有效性有显著影响的用于检测/校准的所有设备，包括辅助测量设备，在投入使用前应进行检定、校准。 2、有专门对照品、标准品、标准物质、

44、基准品包括菌种（传代、保存等）、滴定液的管理程序。95（六） 测：测量溯源性GMP：240条 标准品或对照品1、应优先使用法定标准品或对照品，法定标准品或对照品使用前无需检验。2、如无法定标准品或对照品，企业可以自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程。3、如有法定标准品或对照品，但企业仍自制工作标准品或对照品的，则每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。4、标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日

45、期、有效期、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。5、标准品或对照品应按规定的条件和方式贮存和使用。96检查重点1）仪器检定/校准记录2）对照品、标准品标化SOP和记录、使用台账3) 基准试剂清单4) 菌种清单（六） 测：测量溯源性97三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它98（七）抽样 重点检查： 1、抽样SOP的可操作性（包括抽样人的识别、环境条件、抽样部位、数量、方法等。）2、抽样记录注射剂其他制剂99三、影响检测的基本因素：（一） 人：人员（二） 机：仪器设备（三） 料：影响检测结果的试剂及易耗品（四） 法：检测方法及方法确认（五） 环：设施、环境条件（六） 测：测量溯源性（七） 抽：抽样（八） 样：检测样品的处置（九） 原始记录和结果报告（十） 其它100（八） 样： 检测样品