抗乙肝病毒治疗持续应答还是维持应答

1、抗乙肝病毒治疗持续应答还是维持应答“维持还是“持续? 维持应答核苷酸类似物抑制病毒复制无限期疗程1年的对照试验停药反跳持续用药 耐药可产生致命的反跳不良反响较少 (长期平安性?)疗程延长费用升高持续应答干扰素双重作用 免疫 & 抑制病毒复制有限疗程对照研究 反跳后可再次用药可出现致命的反跳不良反响可能限制试验长期结果更具本钱效益优势核苷/核苷酸类似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞84 1996病人生存率无并发症患者的比例24364860728412243648607212治疗获得 转阴治疗未获得转阴0.004*0.

2、018* 采用治疗取得 血清转换能够改善临床结局至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物单一抗病毒作用维持缓解免疫调节和抗病毒双重模式有限的疗程抗病毒为主治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦基于免疫调节的治疗普通聚乙二醇干扰素2a (40)目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一线治疗: = 干扰素1 = 干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新) = 干扰素, 拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新)中国指南 =干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a ,拉米夫定, 阿德福韦或恩替卡韦 (12/2005)* 25 x ; 25 x 5 x . J 2003 ( ); 2. . 2005 (

3、 ); 3. . 2004 ( ) 4. . 2005 直接抗病毒治疗已批准的和在研的治疗乙肝的核苷酸类似物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦* * * . X , Y , Z * 已批准的核苷酸类似物治疗第1年的应答 阳性拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦拉米夫定 消失* (%)44162106938复常 (%)417272448167870组织学改善(%)4956232553257262血清转换 (%)1618461262118 消失(%)02-12-持久应答(%)5080-92-82- . 2004; . 2004; . 2004; . 2005; . N J 1999; . N J 1998;

4、 . 2004拉米夫定：杂交或检测阿德福韦和恩替卡韦：检测 主要发生在基因A型白种人中拉米夫定治疗4年应答治疗时 干扰素治疗4个月的应答 (停药后) 0012243648月累积去除率 1996治疗组对照组0102030405060701 年(158/995)2 年 (134/773)血清转换 (%)16%17%23%28%3 年 (148/654)4 年(155/561) 2004拉米夫定维持治疗干扰素2b 疗程4个月 , . 2004; . 2004; . 2000; . 1999; . 2004已批准的核苷酸类似物治疗第1年的应答 阴性拉米夫定安慰剂阿德福韦安慰剂恩替卡韦 消失* (%)4

5、060-51091复常 (%)6070-722984组织学应答 (%)60-643370 消失(%)0-1-* 核苷酸类似物治疗阴性乙肝的持久应答. N J 2005; . 2005病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低需要终生治疗拉米夫定阿德福韦恩替卡韦持久应答率10%10%(48%)* 误导:停药6个月后的终点： 700,000 拷贝和 1.25 x 1.5 x . J 2004检测阴性至少6个月的病人的累积复发率02456101214161824232220137. :27 复发时间 月病毒复发临床复发在3050%的病人中，检测 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点承受核苷酸类似物治疗耐

6、药的情况拉米夫定阿德福韦恩替卡韦1 年45 年 1 年45 年 1 年4 年 阳性23%6571%0%0% (6%*)阴性1339%63%0%1828%0% (6%*)* 出现的病人 . 2003; . N J 2005; . 1999; . J 2000; . J 2003; . 2005; 2004; . 2004; . 2005 直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答停药时潜在的致命的反跳1血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的突变发生生化和病毒反跳的危险性增加 (, )2,3发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (, )3多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发

7、生率增加潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 ()4,51. . J 2002; 2. . J 2002;3. . 2005; 4. . 2003; 5. . J 2003基于免疫的治疗 2a (40)0102030405012%28%24%应答病人* (%)在阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素2a 与普通的比较：持续应答*4.5 -2a180 g 51462a所有剂量143* 停药后24周，消失, 500,000拷贝 以及 复常 . J 2003疗程: 24周聚乙二醇干扰素2a 治疗乙肝: 期研究设计阳性乙肝1 样本量: 814阴性乙肝2 样本量: 537拉米夫定 100 聚乙二醇

8、干扰素2a 180 g + 拉米夫定 100 聚乙二醇干扰素2a 180 g + 口服抚慰剂 0244824 周随访72研究时间周随机治疗完毕时48 周随访完毕时72 周1. . N J 2005; 2. . N J 2004聚乙二醇干扰素2a 治疗阳性乙肝的疗效阳性乙肝患者停药24周后 血清转换32%19% 血清转换患者 (%) 派罗欣+抚慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%2712712720.232 ( = 0.8)0.023 ( = 1.6)P0.001 ( = 2.0) . N J 2005 治疗期随访期疗程增加 血清转换率提高研究周数 血清转换 (%)27%24%20%32%27%1

9、9%派罗欣+抚慰剂拉米夫定派罗欣+拉米夫定 . N J 2005 水平随时间的变化和随访完毕时的血清转换12* 10 治疗中随访 HBV DNA均数 (log10 copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%随访完毕时的血清转换率派罗欣271271272派罗欣+ 拉米夫定拉米夫定观察周数 . N J 2005 抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒聚乙二醇干扰素2a 治疗阴性 乙肝的疗效59%

10、44%患者(%) + 抚慰剂 + 拉米夫定拉米夫定60%177179181P=0.915P=0.003阴性患者停药24周后 复常率治疗完毕后24周 (第72周) . N J 2004患者 (%)29%44% + 抚慰剂 + 拉米夫定拉米夫定*应答： 20,000 阴性乙肝患者停药24周后 10 2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继续治疗：耐药十分常见拉米夫定3年耐药50% ，阿德福韦4年耐药14-18%聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例 + 安慰剂 + 拉米夫定拉米夫定(+) 慢性肝炎127102713*2721*(-)慢性肝炎21771*179

11、01810* 联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克) *拉米夫定治疗组有两例在治疗停顿后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡* 血栓性血小板减少性紫癜1. . 2004; 2. . N J 2004拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区644例，F3/4拉米夫定 抚慰剂：2:1平安性临床终点的发生情况2例患者评分升高肝细胞肝癌出血肾衰竭 . N J 2004野生型 (221) 变异 (209) (49%)随机后的时间 (月)0510152025061218243036拉米夫定: 随着变异疾病进展疾病进展的病人 (%)抚慰剂 (215)5%13%2

12、1% . N J 2004在完成研究后这些病人的情况怎样?组别 病例数 平安性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (4%) 抚慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 2003组别 病例数 平安性终点 死亡率拉米夫定 2211 (1%) 11 (5%) 1/11 1/221 (9%) (1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 (35%) (

13、4%) 抚慰剂21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 2003抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间?目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据), 尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念干扰素耐受不佳2. 干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答3. 对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换4. 肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中平安)5. 干扰素的治疗本钱高于拉米夫定 解释1. 不良反响在慢性丙肝患者中更常见2. 疗程限定 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒3. 抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性4. 核苷类似物可用于失代偿肝硬化5. 随时间延长核苷类似物的治疗本钱增高改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确，持续应答长期缓解时机高如聚乙醇化干扰素