基因检测技术在个性化医疗中的应用

1、基因检制枝木点错雁便辞中的盛用中山大学达安基因股份有限公司阳梅芳2015.8精准医疗与个体化医疗背景感染性疾病分子诊断个体化用药基因检测肿瘤靶向药物基因检测分子检测发展趋势ZrA-+4-第一P精准医疗与个体化医疗背景国F人类基因13cMi7。M万航，*:希，酬1M蜴帆 (SBSVRIIZiSUn3注院,AbbottRealTImeassayHBVprecisionTimepoints2.FarciRetal.ProcNatlAcadSciUSA2002:99:30812 log/HCV RNA检测不到 (2Iog10非EVR=治疗12周时，HCVRNA较基线下降2logs病毒学反应RVRcEV

2、R（完全EVR）EVR定义治疗12周时，HCVRNA阳性，但相对于治疗前基线下降2log10pEVR（部分EVR）非EVR治疗12周时，14(1人下降21。910值关键治疗节点数据缺失一一治疗4周/12周HCVRNA数据丙肝治疗的路线图（RGT）策略是根据患者基因型、基线病毒载量，以及治疗期间的病毒学应答情况判定的，因此关键时间点数据对制定疗程和判断疗效至关重要病毒检测方法学高敏感检测方法是丙肝疗效判定、RGT执行的关键因素HCVRNA灵敏度可能导致部分pEVR患者被误判为cEVRpEVR误判为cEVR可能导致所谓的“复发率”升高治疗时间（周）pEVR患者有必要延长疗程延长HCVRNA阴性维持

3、时间有助于减少复发，获得SVR0周4周12周24囿48 周,72sErn) oi感染性疾病分子诊断-HBV高精度、HCV高精度、HBV分型与耐药、HCV分型HBV基因（载量）HCV基因（载 量）HCV基因分型耐药位点突变（YMDD）未突变或非耐药位点突变X.停用对应耐药药物可以继续使用此类药物制定治疗方案ZtrH-第二”个性化用药个体化用药循证医学病人T A药一 ADR个体化用药量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应B药疗效不同浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应常见个体化用药检测：I氯毗格雷多态性基因检测等I华法林敏感性基因检测等I阿司匹林用药基因检测等.华法林(Worfcirin)在临床

4、上常用于治疗血栓性疾病，是目前国内外最常用的长效抗凝药，具有抗凝和溶栓的双重作用。华法林血浆药物浓度和疗效存在明显的个体差异和种族差异。u鉴别对华法林药物敏感性增加的患者U能够快速确定华法林剂量范围U保证疗效，减少出血风险。美国FDA批准在使用Worforin前需检测CYP2c9和VKORC1等位基因状态华法林作用机理凝血因子II，VII，IX，X凝血因子IIVIIIXX环氧型维生素K还原酶+维生索K还原酶华法林抑制凝血旃原时间(PT)国际标准化比率(INR)VKORCR CYP2C9靶基因等位基因位点430CT( 2)CYP450 2C91075AC( 3)1080CG( 5)-1639GA

5、U73C、TVKORC1Wofoin敏感性基因检测试剂盒检测目的基因：CYP2c9和VKORC1位点：5个SNP位点更有效、迅速地调整华法林维持剂量达到疗效的同时减少华法林的出血风险陶达安盾|昶通医疗RrUDAANGENE美国FDA根据CYP2c9和VKQRC1基因多态性建议华法林剂量（mg/day）VKORC1C-1639)CYP2c9*11CYP2C9Al/*2CYP2C9*1/A3CYP2c92*2CYP2C9*2/*3CYP2C9*3/*3GG5-75-73-43-43-40.5-2GA5-73-43-43-40.5-20.5-2AA3-43-40.5-20.5-20.5-20.5-2

6、lymphatic细胞色素P450代谢细胞内药物反应u细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物化学结构以利于排除的酶类。u定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞内，有50种以上的基因表达。ucyp450结构，表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收、清除的不同。uCYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分另U占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%。基因型备注代谢速度中国人频率(n=283)*1/*1(636GG,681GG)EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636

7、GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)*3/*3(636AA,681GG)PM慢14.2%*2/*3(636GA,681GA)O目前，在已发现的CYP2c1925个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变,其中慢代谢型以CYP2c19-2、CYP2C19-3为主，快代谢型以CYP2C19,17为主。o检测2、3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。临床上常用的经由CYP2c19代谢的药物血，J顿凝集抑制剂氮毗格雷质子泵抑制剂奥美拉理；兰索拉理；泮托拉理抗抑郁药氟西汀；西猷普三；艾司西缺晋三；阿米替林；氯米帕明、西味嗪；吗氯贝胺；曲米帕明；依替理仑抗藤痫药安定；氯巴占；苯

8、妥英衲；不巴比妥；丙戊酸抗肿瘤药环磷酰胺抗疟疾药氯弧抗真苗药伏立康理孕激素黄体酮CYP2c19不同基因型相关药物反应质子泵抑制剂（PPIs）神经类药物抗真菌药物抗血小板聚集药物陶达安因I昶通医疗DAANGENE|CYP2c19基因分型与氯毗格雷用药剂量控制p氯毗格雷（波立维）是目前世界范围内使用最广泛的嘎吩叱淀类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级二级预防，可以减少心血管疾病患者心脏病发作、卒中以及死亡的风险。氯叱格雷只有在肝脏中转化为有;舌性的代谢产物后，才能激发药物活性。CYP2c19基因分型与氯毗格雷用药剂量控制p氯毗格雷（波立维）是目前世界范围内使用最广泛的嘎吩叱淀

9、类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级二级预防，可以减少心血管疾病患者心脏病发作、卒中以及死亡的风险。检测的CYP2c19基因分型s美芬妥英羟化酶*1（野生型）正常酶活*2(c.681GA)酶丧失活性*3(c.636GA)酶丧失活性东方人弱代谢表型（PM）的99%以上FDA建议药师可以通过检测CYP2c19的基因型来了解患者波立维的代谢能力，对于波立维弱代谢者可给患者选用其它抗凝血药物。主要终点事件血栓再发率?tr Ka sqoqojd 8 呈po口 MCTiP-002OJISO22JM3doX56 1咐 JW998yi Boe。匕HrS1toi241M2T0W4170?S

10、SDays sine* RandomizatonNd M % Ornery 3 33 Nonu(ofi1014 1W365；00；3152r9“576s186547研究数据表明：在接受氯毗咯雷治疗的人群中，CYP2c19基因突变者支架血栓形成和死亡风险均显著高于非突变患者。TheNEWENGLANDJOURNAL0fMEDICINEORIGINALARTICLEGeneticDeterminantsofResponsetoClopidogrelandCardiovascularEventsTabassomeSimon,M.D.,Ph.D.,CelineVerstuyft.Pharm.D.,Ph

11、.D.,MurielleMary-Krause,Ph.D.,LinaQuteineh,M.D.rElodieDrouet,M.Sc.,NicolasMdneveau,M.D.,P.GabrielSteg,M.D.,Ph.D.,JeanFerridres,M.D.,NicolasDanchin,M.D.，PhD.,andLaurentBecquemont,M.D.,Ph.D.,fortheFrenchRegistryofAcuteST-ElevationandNon-ST-ElevationMyocardialInfarction(FAST-MI)Investigators法国：2208个急性心

12、梗患者对于因为急性心梗而服用氯毗格雷的病人，那些携带CYP2c19基因突变（*2、*3、*4、*5）的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。1死亡18-2急性心梗4篁3卒中JsGC-No variant olleles】Variant slleie2 Variant allelesAd;uitedP-0.005ISO27038No. at RiskNo variant alklt15 7213341 Vari3nt576M2 Variant dllele5847128812111208491468446444240840-CYP2cl9(*2,

13、*3,*4,or*5)携带其中任何二个等位基因个体，比非携带者风险增加358倍！昶通医疗CYP2c19基因检测指导氧叱格雷使用实践CYP2c19基因检测快代谢, 45%慢代谢中间代谢(*1/*2、*1/*3),40%(*2/*2、*2/*3、*3/*3),15%(YP2c19基因对氯毗格雷 药效无影响.SCS及PCI术后使用常规 氯毗格雷剂量(75mg/d)高血栓风睑病人可考虑增 加剂量；.PQ术后1周至1月内使用 双倍氯毗格雷剂量(150mg/d),之后改为乃mg/d常规剂量；换用替格瑞洛或普拉格雷氯毗格雷无效风险大大增加， 易发生心血管事件.送虑换用新药替格瑞洛(已在 国内上市)或普拉格雷

14、 -PCI术后联用其他抗血小板药 物，如西洛他嗖，双联抗血小 板治疗改为三联治疗.SAScott.KSangkuN.EEGardner,etal.ClirrcalPharmacology&Therapeutics2011:4acceptChenHui.etal.Heart2011:97107do!场箱笠存髓算掰得传导EGFR基因突变检测是NSCLC靶向用药的必检项目为算a3.Foprcr0vmor*y-pwwldat*tv)o-vCorrnrfw-ixreCarvernz.Mftmvvee.NationalComprehensiveCancerNetwork*非小细胞肺癌女发和转移的治疗,线治

15、疗蚁存大坪更璃NSC1CNOS更二线汨行（NSCL16J电势也（NSCL-16）中皿两苔军”析中主力10%E*钵火中斤义工若yqGFR.TKi疗国修，这刎3口，我官wM事次.中位PFS力3个月2CM*支NM用EGFRX变修JIYi.long他elal.Epdrmgwwlh5grecftrjrdHccrjbonwunGnirwovspym。仙刎5winonami-ceilungesneeraIxadonupdouaindkiduapofiercdatafrccioixme*5Tca30inmairttandCNnaJTncocOncoi2007；24MM初Ta劭muUyaK价“忸卬of8碗匕10

16、fnon-fidanoefireinomafKwamaldllungeanoxpSoriiafeaitedngopiDrmal9sthfactorreceprofminaticrs-&podedararacfpubisMreportsCanzerSd.dc4-1D.11WI.D49-T005.201I.0W57-C.20H.力*Me*T$,出Yt,Thcrgpmrt$,etal8rrxji制xsreciocreepaw侬se小rzw:加似M8loreftnor*repyJOnOnocwXC6;2T1M4-14CO2用于体力ttt评分04如给上-CappuzsoFCM-TStdmaiihL,at

17、filErnbatmaintenfiaMtroatmentinMmnEnon-amxl.eeIIihqcafi：er-atrwltieefKrerirsc|DNA提取J|基因检测|=|结果分析/检测或音.血液病分子诊断慢性粒细胞白血病（CML）.遗传学分子诊断检测一男性生精障碍&遗产病检测像色体微缺失检测AZF基因家族共有AZFa、AZFb、AZFc三个座位，其中任何一个座位的微缺失都可导致生精障碍耳聋基因GJB2,SLC26A4,12SrRNA检测印B2的突变是导致先天性耳聋的主要原因；SLC26A4是导致迟发型耳聋的主要基因；12SrRNA是导致药物性耳聋的主要基因。第五节实验室诊断技术的进步,过去-宏观水平检测检测只是判断有无疾病、根据部位和改变程度诊断疾病J伶天-分