硝酸酯在心血管病的应用（98页）

1、硝酸酯在心血管病的应用2021/4/261硝酸酯临床应用广泛历史久远：160年两个误区：冠心病（仅治心绞痛），心衰（不降死亡率）临床适应症广泛：短期：改善症状 长期：抗动脉粥样硬化并降低死亡率 慢性心力衰竭 急性心力衰竭 各种心绞痛 无症状心肌缺血 心肌梗死基础研究多：改善血流动力学 抗动脉粥样硬化 作用机制：内皮NO 耐药及克服方法2021/4/262硝酸酯显著降低心力衰竭死亡率2021/4/263降低死亡率ACEI 受体阻滞剂ARB 螺内酯改善症状利尿剂正性肌力药硝 酸 酯心力衰竭的治疗目标2021/4/264硝酸酯治疗心力衰竭获益改善症状，提高生活质量改善血流动力学减少二尖瓣反流改善运动

2、耐量增加LVEF（+肼苯哒嗪）改善长期预后预防心肌重构改善内皮功能降低死亡率（+肼苯哒嗪）2021/4/2652021/4/266 0.60 月0.70.50.30.40.20.1VHefT-1N Engl J Med 1986;314:1547硝酸酯对生存率的影响06121824303642血管扩张剂治疗心力衰竭 43% (P0.028) 安慰剂 (n=273)哌唑嗪 (n=183)肼苯达嗪+ 5单硝 (n=186)（扩血管）病死率在地高辛和利尿剂基础上分组LVEF在8周和1年时均显著升高疗效在黑人更显著34.325.62021/4/267V-HeFT研究依那普利与肼苯哒嗪加硝酸酯山梨酯（扩

3、血管）治疗慢性充血性心力衰竭疗效比较1991年，804例， 缺血性 + 非缺血性NYHA级、级，平均 EF 29% 依那普利（20mg/d）肼苯达嗪（300mg/d） + ISDN（160mg/d）2年死亡率：依那普利(18%)，ISDN(25%) (P = 0.016; 降低28.0%)运动峰值耗氧量ISDN组增加(P硝酸酯安慰剂 首选ACEI，次选硝酸酯改善症状：ACEI+硝酸酯 2021/4/269VHefT-1研究和V-HeFT研究未解决的问题：ACEI +（硝酸酯+肼苯哒嗪） 死亡率？2年死亡率： VHeFT1研究 安慰剂（34.3%）， ISDN(25.6%) VHeFT2研究 I

4、SDN(25%)，依那普利组(18%) 2021/4/26109、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:30:37 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182

5、022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18美国黑人心力衰竭研究 (A-HeFT)N Engl J Med 351:2049-205

6、7 November 11, 2004目的：CHF NYHA/： 神经内分泌抑制剂 + ISDN （NO供体） + 肼苯哒嗪（抗氧化剂-减少NO失活）原理：内皮功能不良减少NO、增加氧化剂应激，导致心肌重构增加NO可减缓或逆转心力衰竭黑人RAAs系统较弱，NO生物学活性较低VHeFT1研究黑人更有效给药： 随访18月起始剂量：肼苯哒嗪 37.5mg + ISDN 20 mg，tid最大剂量：肼苯哒嗪 225 mg + ISDN 120 mg / 日ACEI+硝酸酯治疗心力衰竭 2021/4/26129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Monday, J

7、uly 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:30:37 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/1

8、82022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/182021/4/26142021/4/2615A-HeFT研究总死亡率 N Engl J Med 351:2049-2057 November 11, 2004 43%2021/4/26162021/4/26172021/4/2618A-HeFT研

9、究启示独立于神经内分泌抑制药物：总死亡率与VHeFT1黑人相似不论缺血或非缺血性：并非通过治疗冠心病获益心力衰竭存在内皮功能损伤和NO生物学活性受损NO减缓心肌肥厚和重构、改善血管功能、炎症和血栓ACEI +（硝酸酯+肼苯哒嗪） 死亡率两药疗效叠加机制： ISDN （NO供体） + 肼苯哒嗪（抗氧化剂-减少NO失活）2021/4/2619SENIORS研究nebivolol(药理特性=1受体阻滞剂+硝酸酯) 2135例70岁（平均76岁），63%男性临床诊断CHF（8月内LVEF35%,占64.3%或1年内因CHF住院 NYHA (56%),(38%)剂量递增（每1-2周 ）：1.252510

10、mg 平均剂量：7.7 mg; 5mg(76.4%), 10mg(64.5%) 类硝酸酯治疗心力衰竭 2021/4/26202021/4/26212021/4/2622SENIORS研究启示老年耐受好并获益舒张功能不全获益1受体阻滞剂 + 硝酸酯类血管扩张剂（增加血管内皮NO敏感性）可能发挥更好疗效类硝酸酯治疗心力衰竭 2021/4/26232005年ACC/AHA慢性心力衰竭诊治指南 慢性收缩性心力衰竭心衰症状持续存在： ACEI+受体阻滞剂+肼苯哒嗪+硝酸酯 （推荐强度a 证据水平A)当前或以往有心衰症状： 肼苯哒嗪+硝酸酯 替代 ACEI或ARB（药物 耐受问题、低血压或肾功能不全） (

11、推荐强度 IIb，证据水平C)2021/4/2624缓解症状：长期口服（不论有无ACEI)硝酸酯是最早用于心力衰竭治疗的血管扩张剂缓解夜间和运动时呼吸困难症状提高运动耐量抑制心肌和血管增生和心室重构适用于伴有心肌缺血或明确冠心病的CHF降低死亡率：长期口服（不论有无症状）首选ACEI，次选硝酸酯+肼苯哒嗪：可以合用(有症状）副作用：头痛、低血压、心动过速硝酸酯用于慢性心力衰竭长期治疗2021/4/2625美国医生使用硝酸酯治疗CHF的调查用药比例 Am J Cardiol 2004;94:146514682021/4/2626美国医生使用硝酸酯治疗CHF的调查用药比例 Am J Cardiol

12、 2004;94:146514682021/4/2627美国医生使用硝酸酯治疗CHF的调查用药比例 Am J Cardiol 2004;94:146514682021/4/2628美国医生使用硝酸酯治疗CHF的调查用药目的 Am J Cardiol 2004;94:146514682021/4/2629美国医生使用硝酸酯治疗CHF的调查联合用药 Am J Cardiol 2004;94:146514682021/4/2630硝酸酯治疗急性心力衰竭实际应用短期静脉用药，稳定后改口服给药急性左心衰，特别是ACS，很好耐受静脉硝酸盐缓解肺淤血，不影响每搏输出量或心肌耗氧量严重肺水肿：静脉大剂量硝酸盐

13、优于呋噻米硝酸盐疗效具有U型曲线根据血压下降情况增加剂量，从实际经验看，应当使平均动脉压降低10mmHgSBP90-100mmHg，减量，更低应当停药主动脉瓣狭窄应当小心2021/4/26312021/4/2632硝酸酯是适应症最广的抗心绞痛药物2021/4/2633抗缺血硝酸酯阻滞剂钙拮抗剂？冠心病的治疗2021/4/2634硝酸酯治疗冠心病的目的主要目的：抗缺血（心绞痛 + SI） 改善症状 降低心血管病事件风险长期益处：抗动脉粥样硬化2021/4/2635冠脉痉挛 钙拮抗剂冠脉狭窄受体阻滞剂硝 酸 酯硝酸酯适用于所有类型心绞痛2021/4/2636硝酸酯急性治疗或短期预防用法舌下含服：硝

14、酸甘油（起效快1-2分钟， 血浆半衰期4.2分钟） 短效ISDN（消心痛）半衰期20-60分钟用 量：初次1片 有经验者可2片 3-5min内可追加1次， 连续含3-4片仍有症状 镇痛剂 + 静脉硝酸酯预 防：短期发作J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2637静脉硝酸甘油用法- UAP AMI AHF - 起始剂量(ug/min) 5 10 20递增剂量(ug/min) 5 5-10 10 递增间期(min) 5-10 5-10 5-10加量目标 症状缓解/SBP10mmHg（血压正常）SBP30mmHg（高血压）常用剂量(ug/min) 10

15、-30最大剂量(ug/min) 100 100 200维持时间(h) 24-48 24-48 24-48 -2021/4/2638口服硝酸酯用法(偏心给药）ISDN或5-ISMN（半衰期5h）普通片偏心给药法：相隔14hISDN普通片 10mg-40mg tid,qid （作用时间 4-5 h ） 早7-8时、中12-1时、晚5-6时5-ISMN普通片 20-40 mg,bid： 早7-8时、下午2-3时5-ISMN缓释剂 30-60 mg qd： 早7-8时硝酸甘油薄膜片：晨贴用,晚除去加量指征：心绞痛发作时含硝酸甘油有效晚间给药：晚间发作的心绞痛低或无硝酸盐期：使用-B或CCB，特别是夜间

16、发作2021/4/2639硝酸酯治疗（长期预防）稳定心绞痛长期口服给药血管重建失败或效果不佳（有心绞痛或SI）可以提高运动耐量和生活质量不可能24小时预防耐药ISDN普通和缓释剂疗效较差J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2640硝酸酯用于不稳定心绞痛静脉给药，稳定后改长期口服给药连续静脉点滴，增加剂量至胸痛缓解注意：低血压、心动过速、反跳减少UAP发作频率和时间机制：减少冠脉张力和抗血小板聚集LVEDP降低增加心内膜下供血J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2641硝酸酯用于心肌梗死短期静脉给药(

17、AMI)：连续静脉点滴，增量至胸痛缓解，改口服血流动力学：缓解胸痛 减轻肺淤血 降压24 h 耐药 增量 血管过氧化物破坏冠脉再梗注意：低血压、心动过速、反跳现象MI后长期硝酸酯： 改善舒张功能；增加LVEF、防止左室扩张(LVEF 钙拮抗剂 硝酸盐2021/4/2644欧洲ACS指南2002体检、ECG 监测、血液标本无持续的ST段抬高GpIIb/IIIa冠状动脉造影低危高危阳性两次阴性运动试验冠状动脉造影肝素 (LMWH or UFH), ASA,氯吡格雷*, -阻滞剂, 硝酸脂类第二次cTn测定新的ESC指南* 如果病人在5日内行CABG，去掉氯吡格雷PCI、CABG 或者药物治疗依临床

18、和造影特点而定第一次cTn测定2021/4/2645抗心绞痛药物的联合应用5-ISMN+受体阻滞剂：疗效相加 不良反应相抵（交感神经、心功能）硝酸盐 + CCB：二线用药（不用短效二氢吡啶CCB）三药联用的疗效并不优于两药联用2021/4/2646稳定心绞痛发作舌下含硝酸甘油治疗、预防舌下含ISDN预防合并高血压？长效硝酸酯注意剂型和给药方法，预防耐药BB(特别是MI后）或CCB换抗心绞痛药物 仍然有症状仍然 有 症状 （包括无药期） 仍然有症状 联合用药抗心绞痛药物治疗稳定心绞痛流程 有 无2021/4/2647硝酸酯的不良反应搏动性头痛：很常见( 10% )，常见于治疗头数日 （扩张脑血管

19、、增加颅内压）低血压/头晕：常见 (1-10%)，治疗头数日和加量， 常伴心动过速、乏力、困倦颜面潮红反射性心率加快增加眼压，诱发青光眼体位性低血压：高敏者，饮酒加重2021/4/2648硝酸酯禁忌症绝对禁忌证：该类药物过敏相对禁忌症：肥厚性梗阻型心肌病 严重主动脉瓣狭窄 低血压(收缩压75%有SI大约1/3冠心病存在无症状缺血（SI）SI冠心病短暂心肌缺血2021/4/2654需氧增加：Am J Cardiol 1996;78:266 70. 92% 缺血发作伴有心率增加10次/分 73% SI发作 伴随收缩压增加 10 mm Hg供氧减少：多项研究证实SI发作时冠脉血流减少.SI增加ACS

20、风险2021/4/2655两组预后相同：6个月不良事件和再住院率均很低 J Am Coll Cardiol 2001;37:128996.SI评价AMI出院安全性2021/4/2656长效硝酸酯 + 长效受体阻滞剂（最常用）长效二氢吡啶CCB + 受体阻滞剂长效硝酸酯+CCB (不能耐受受体阻滞剂或有禁忌症)SI治疗常需联合用药2021/4/2657硝酸酯抗心绞痛机制2021/4/2658Molsidomine? Nitroprusside?J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634氧耗血压氧供血压激活交感系统2021/4/2659硝酸酯抗心绞痛的主要机制降低心肌耗

21、氧量 扩张静脉，降低前负荷 扩张动脉，降低后负荷 增加心内膜（缺血区）PO2心肌血流重新分布 选择性扩张大冠脉而不扩张冠状动脉阻力血管 （机制：血管壁巯基缺乏或迅速耗竭） 减少回心血量，改善左室顺应性，增加心内膜供血 增加非缺血区血管阻力，与双嘧达莫（窃血现象）相反2021/4/2660心绞痛心肌血液需要和供给失衡2222需要供给2021/4/2661硝酸酯低前（后）负荷静脉扩张降低前负荷动脉扩张降低后负荷减轻心脏作功2供给22需求22021/4/2662减轻心脏作功硝酸酯改善冠状动脉供血增加冠状血流灌注压力扩张大的冠状动脉改善缺血面积的血液分布2供给222需求静脉扩张降低前负荷动脉扩张降低后

22、负荷2021/4/2663硝酸酯对血流动力学的其他作用扩张主动脉降低后负荷 减少需氧有很弱的正性肌力作用 J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2664硝酸酯的抗血小板聚集作用激活血小板NO/cGMP途径激活内皮环氧合酶激活前列腺素、前列环素抗聚集J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2665有机硝酸盐和一氧化氮的作用方式有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO一氧化氮NO鸟苷酸环化酶GTPcGMPR-SH平滑肌细胞刺激内皮细胞亚硝基硫醇2021/4/2666硝酸甘油降低细胞浆

23、钙浓度2021/4/2667NO合成酶促使L精氨酸合成NO，以及对血管平滑肌细胞、血小板和单核细胞的作用2021/4/2668长效硝酸酯的抗动脉粥样硬化作用2021/4/2669急性冠状动脉综合征的病理生理斑块破裂 - 不稳定斑块血栓形成 - 血小板及凝血酶远端栓塞 - 微梗死血管收缩 - 内皮功能 - 血管活性物质2021/4/26702021/4/2671Copyright 2004 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.Muller, S. et al. J Am Coll Cardiol 20

24、04;44:624-631连续服用ISMN 4月抑制高胆固醇饮食导致主动脉超氧化物产生(*p 0.01 CHOL vs. control and CHOL-ISMN).2021/4/2672Copyright 2004 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.Muller, S. et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631control,CHOLCHOL-ISMN(*p = 0.0094).连续服用ISMN 4月抑制高胆固醇饮食导致主动脉损伤sudan IV 染色2

25、021/4/2673Copyright 2004 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.Muller, S. et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:624-631主动脉横断面显示动脉硬化面积减少ControlCHOLCHOL-ISMNthe mean values of the intima-media thickness (*p 0.001, vs. control, #p 0.001 CHOL-ISMN vs. CHOL).2021/4/2674NO供体及增敏药物具有抗

26、动脉粥样硬化作用European Heart Journal 2005动脉粥样硬化 内皮功能失常（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟）、内皮NO生成减少. NO供体：硝酸酯、Nicorandil(CCB)、sydnonimines 第三代受体阻滞剂：nebivovol(BB)增加内源性NO利用度：他汀、ACEI、L精氨酸、四氢生物喋呤 2021/4/2675激活NO/CGMP的新药L精氨酸及其衍生物磷酸二酯酶抑制剂激活NOs的受体阻滞剂依赖NO的可溶性鸟苷酰环化酶激动剂硝酸阿斯匹林J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2676硝酸酯抗动脉粥样硬化小结硝

27、酸酯改善内皮NO改善内皮功能抗动脉粥样硬化改善长期预后已被证实可改善长期预后药物（ACEI、他汀等）作用于此机制正在开发与此相关的新药：新型CCB、第三代受体阻滞剂、新型阿斯匹林2021/4/2677硝酸酯的耐药性2021/4/2678硝酸酯耐药扩血管作用持续17-24小时运动耐量下降、心绞痛发作频繁为了达到同样的治疗效果，必须加大剂量或长期相同剂量给药，治疗效果下降无药期心绞痛阈值下降假耐药无药期10-12小时J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/26792021/4/2680频繁给药产生耐药性(Thadani et al 1982)安慰剂ISD

28、N 15 mg qidISDN 30 mg qidISDN 60 mg qidISDN 120 mg qidh剂量后时间200300400500时间s02468200300400500时间sh剂量后时间02468急性治疗持续治疗心绞痛发生时间 (平均 SD)002021/4/2681Parker, J. D. et al. N Engl J Med 1998;338:520-531连续使用ISDN后诱发心绞痛发作和心绞痛加重的平板运动时间（12例冠心病病人）Twice Daily (Solid Circles)Three Times Daily (Open Circles)Four Times

29、 Daily (Triangles)Placebo Four Times Daily (Asterisks) PlaceboPlaceboFour Times DailyFour Times DailyThree Times Daily Three Times Daily Twice Daily Twice Daily 2021/4/2682耐药性发生的机理-巯基耗尽假说血管松弛硝酸盐一氧化氮巯基团刺激生成cGMP作用于平滑肌半胱氨酸亚硝基硫醇2021/4/2683耐药性发生的机理-神经激素假说血管舒张药代动力学神经激素介质K2血管收缩Koff药效学K0硝酸盐Ke1K1K0= rate of

30、nitrate inputKe1= elimination constantK1= rate constant of production of counter-regulatory factorsK2= rate constant ofcompensatory vasoconstrictionKoff= disappearing constantof compensatoryprocess2021/4/2684J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-6342021/4/2685如何克服耐药间歇给药（偏心给药）补充巯基供体：N乙酰半胱氨酸、蛋氨酸避免大剂量给药和无间歇使

31、用缓释剂替代治疗：吗多明联合用药：针对RAAS激活和水钠潴留：ACEI、利尿剂注意膳食影响：肉、蛋白含大量巯基2021/4/2686依姆多的Durules 制剂2021/4/2687无症状的有症状的小时0缺血发作次数203072808896100血浆浓度nmol/l200030001000白天夜晚(n = 12)依姆多 60 mg长效异乐定 50mgISMN20mg Bid2500150050025155依姆多-需要时的保护（避免耐药）2021/4/2688*使用依姆多能防止耐药性发生(Nyberg et al 1986)负荷量增加到ST-段降低1 mm (mean SD)服用前依姆多 60

32、mg od服用后3 小时0906030负荷量 W急性治疗稳定状态治疗依姆多 60 mg od服用后24 小时120150*p 0.01*(n = 19)2021/4/2689每天一次依姆多长期治疗的抗心绞痛效益(Meffert & Paeckelmann 1987)硝酸甘油片/天200.260.10.31224周261224周心绞痛发作/天00.20.10.32021/4/2690Durules 释放5-ISMN的血浆水平(Nyberg 1985)(n = 15)口服溶液5-ISMN 60 mg半片依姆多2 x 30 mg od整片依姆多60 mg od血浆浓度nmol/l4000500060

33、003000200010000小时时间120482416202021/4/2691依姆多剂量的灵活性(Jonsson 1990)依姆多 60 mg od0血浆浓度nmol/l0400800依姆多 30 mg od120016002000240024681012161418202224小时时间2021/4/2692依姆多避免耐药性的产生不论是急性期还是稳定状态，依姆多给药3小时后的抗心绞痛效果无明显不同每日剂量由60毫克增加至120毫克，依姆多的抗心绞痛疗效无减弱依姆多治疗6个月后，其抗心绞痛疗效无减弱(Uusitalo 1987)(Uusitalo 1987)(Nyberg et al 198

34、6)2021/4/2693依姆多血浆浓度不受食物的影响(Nyberg 1985)小时1000150020002500500血浆浓度 (nmol/l)0510152025进食空腹(n = 8)02021/4/2694年龄对依姆多药代动力学的影响(Herron to be published)第七天小时250500750100005-ISMN (ng/ml)04812162024125065-74 岁依姆多 120 mg od45-64 岁依姆多 120 mg od65-74 岁依姆多 60 mg od45-64 岁依姆多 60 mg od2021/4/2695255-ISMN/美托洛尔无药代动力

35、学相互作用(Schultz 1983)0100020003000血浆浓度 (nmol/l)1234567891024小时5-ISMN 40 mg tablets5-ISMN 40 mg tablets+ metoprolol 100 mg(n = 12)2021/4/2696依姆多每天一次和 b 阻滞剂合用 有 更 好 的 疗 效 抗 心 绞 痛 和 抗 心 肌 缺 血 的 功 效(Uusitalo 1987) 时 间s 安 慰 剂+ b - 阻滞 剂 依 姆 多 + b - 阻滞 剂 p 0.01p 0.001(n = 65)*0100200300400500600疼 痛 开始*1 mmST段压低* 运 动 结 束*2021/4/2697依姆多和b 阻