小细胞肺癌指南

1、小细胞肺癌（SCLC）NCCN V1指南解读 2021/4/261概 述小细胞肺癌 (SCLC) 占所有肺癌的 20% 。几乎所有病例归因于吸烟。与NSCLC相比， SCLC普遍倍增时间快，增殖比高且更早发生广泛转移；大部分患者出现血行转移，仅1/3患者表现为局限于胸腔的病变。SCLC对化疗和放疗高度敏感，然而大部分患者最终死于肿瘤复发。在局限期患者（约40%），化疗联合胸部放疗目的为获得治愈。 在广泛期患者（约60%），单纯化疗可延长大部分患者的生存期，但极少达到远期生存。NCCNNCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版2021/4/262神经副瘤综合症：包括肌无力综合征、脑脊髓炎以及 感觉

2、神经异常。肌无力综合征常表现为下肢近端无力。内分泌副瘤综合症：SCLC细胞能分泌多种多肽激素，包括促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和抗利尿激素 (ADH)，从而分别引起库欣氏综合症和恶性低钠血症。NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版副瘤综合症2021/4/263 简易分期 (1) 局限期：AJCC（第7 版）期（任何T、任何T、M0）病灶可以有效地在一个放射野中得到治疗，除外T34 由于肺内多发结节；或瘤体/ 结节体积过大而不能够纳入到一个放射野计划中完成。 (2) 广泛期：AJCC（第7 版）期（任何T、任何N、M1a/b）或T34 肺内多发结节；或瘤体/ 结节体积过大而不能够纳入到一个

3、放射野计划中完成。TNM分期 美国癌症分期委员会(AJCC) 第7版（ 2010年出版） NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版临床分期2021/4/264 T (Primary Tumor：原发肿瘤)T1T2T3T4纤支镜叶内支气管（未累及主支气管）累及主支气管，但距离隆突2cm累及主支气管，距离隆突7 cm侵润(invasion) 无（被肺或脏层胸膜包绕）局限（local)（侵及脏层胸膜，PL1或PL2）区域(regional)（壁层胸膜PL3、胸壁、横隔、膈神经、纵隔胸膜、心包）器官(organ)（纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体）肺不张(ateletasis)局限一个叶内局限一侧

4、肺内多发结节(mutiple)局限一个叶内局限一侧肺内NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版2021/4/265N1N2N3描述局限肺门内（Local)区域淋巴结(reigional)远处淋巴结(advanced)区域同侧的肺内淋巴结局限于中线或同侧的纵膈淋巴结对侧的肺内和/或纵隔淋巴结，和/或同侧或对侧斜角肌或锁骨上名称IASLC定义的10-14组淋巴结IASLC定义的2-9组淋巴结IASLC定义的同/对侧1组、对侧2、4、5、6、8、9、10-14组NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版N (Lymph Node：淋巴结)2021/4/266M1aM1b胸膜结节胸水心包积液对侧肺内单个

5、或多个结节远处脏器NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版M (Metastasis：转移)2021/4/267NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版N0N1N2N3T1a（2cm）AAABT1b（2-3cm）AAABT2a（ 3-5cm ）BAABT2b（ 5-7cm ）ABABT2c（ 7cm ）BAABT3BAABT4AABBM1aM1aM1b第7版TNM 分期2021/4/268NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？2021/4/269NCCN小细胞肺癌指南201

6、6年 第一版一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？2021/4/26109、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:30:29 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/182022/7/18Mond

7、ay, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/

8、18NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159TNM分期与生存关系2021/4/26129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:30:29 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/182022/7/18202

9、2/7/18Monday, July 18, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/182022/7/182022/7

10、/182022/7/18NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159术后化疗与生存关系2021/4/2614NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版Inoue M,et al. Ann Thorac Surg 2000;70:16159术后化疗与生存关系T1-2、N0的患者可行外科切除术，术后进行4周期以上辅助化疗2021/4/2615NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版 T1-2、N0的局限期小细胞肺癌（5%SCLC）1、行PET检查以除外远处病变及评价纵隔淋巴结情况（如之前未做）。2、行纵隔镜检查或手术

11、或内镜纵隔分期（如内镜淋巴结活检阳性，无需其他纵隔分期）（1）、纵隔镜或纵隔分期阴性者： 肺叶切除（首选）纵隔淋巴结清扫或取样 阴性者 阳性者 化疗 同步化疗纵隔放疗 局限期SCLC的初始治疗2021/4/2616NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版一、局限期SCLC的初始治疗1、SCLC是否可以手术治疗？指征如何？2、不能手术者一线化疗方案？何时放疗？ 序贯/同步？ENI/IFI？2021/4/2617NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版（2）、纵隔镜或纵隔分期阳性者、医学上无法手术、决定不行手术： PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致化疗同步胸部RT

12、(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC 局限期SCLC的初始治疗（一）、T1-2、N0的局限期小细胞肺癌1、行PET检查以除外远处病变及评价纵隔淋巴结情况（如之前未做）。2、行纵隔镜检查或手术或内镜纵隔分期（如内镜淋巴结活检阳性，无需其他纵隔分期）2021/4/2618NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版 PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致化疗同步胸部RT(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC 根据患者PS评分进行治疗局限期SCLC的初始治疗（二）、T1-2、N0以外的局限期小细胞肺癌2021/4/2619NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版

13、PS(0-2) PS(3-4)，肿瘤所致 PS(3-4)，非肿瘤所致化疗同步胸部RT(1类) 化疗RT 个体化治疗，包括BSC 根据患者PS评分进行治疗局限期SCLC的初始治疗（二）、T1-2、N0以外的局限期小细胞肺癌T1-2、N0的患者可行外科切除术，术后进行4周期以上辅助化疗2021/4/2620NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC的化疗方案方案选择： EP：顺 铂 80 mg/md1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3 EP：顺 铂 60 mg/md1 依托泊苷 120mg/ md1,2,3 EC：卡 铂 AUC 5-6 d1 依托泊苷 100mg/ md1,2,

14、3应用周期：最多4-6周期与放疗同步是建议EP方案（1类证据 ） 2021/4/2621NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC的放疗时机：早VS晚参与Fried, DB, etal. J Clin Oncol 2004,22:4837-4845.2021/4/2622NCCN小细胞肺癌指南2011年 第一版局限期SCLC的放疗时机：SER与OSRuysscher D,et al. J Clin Oncol 2006,24(7):1057-1063SER: 从放/化疗治疗到放疗结束的天数2021/4/2623NCCN小细胞肺癌指南2011年 第一版局限期SCLC的放疗方式：序贯V

15、S同步Takada M,et al. J Clin Oncol 2002,20:3054-3060组别治疗W1W2W3W4W5/W13W14W15序贯化疗EPEPEPX245Gy30次IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII同期45Gy30次 IIIIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIIIII 化疗EPEPEPEPJCOG 9104研究设计2021/4/2624NCCN小细胞肺癌指南2011年 第一版局限期SCLC的放疗方式：序贯VS同步Takada M,et al. J Clin Oncol 2002,20:3054-3060PFSOSJCOG 9104研究结

16、果2021/4/2625NCCN小细胞肺癌指南2011年 第一版局限期SCLC的放疗靶区：ENI对比IFR传统靶区：ENI（选择性淋巴结照射）化疗前原发灶同侧肺门双侧纵隔双侧锁骨上区目前推荐：IFR（受累野照射）化疗后原发灶化疗前淋巴结 2021/4/2626NCCN小细胞肺癌指南2011年 第一版局限期SCLC的放疗靶区：ENI对比IFR多项回顾性研究： 不进行ENI单纯的淋巴结复发概率低（0%-11%，大部分5%）， 采用PET进行分期/靶区定义时更低（1.7%-3%）；前瞻性研究SYSU 02-02： 参考化疗后病灶（试验组）和化疗前病灶（对照组）勾画靶区， 放射野内外复发的概率及生存率

17、相似，但毒性降低正在进行的研究： CALGB30610/RTOG0538及EORTC08072（CONVERT研究）均不进行ENI2021/4/2627NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC胸部放疗原则时间：同步放化疗是标准治疗，且同步放化疗优于序贯放化疗。 第1或第2周期开始（1类证据）；剂量：首选45Gy/1.5Gy/bid/3w（1类证据），间隔应至少6小时 以便正常组织修复；如采用一日一次，应使用剂量更高的 60-70Gy/ 1.8-2.0Gy ；靶区：根据化疗后CT勾画原发灶靶区，参考化疗前CT勾画淋巴结 区域，不进行ENI2021/4/2628NCCN小细胞肺癌指南

18、2016年 第一版二、广泛期SCLC的初始治疗 治疗选择？化疗方案？2021/4/2629NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版PS(0-2)；或由于SCLC导致PS(3-4) PS(3-4)，并非由于SCLC导致 联合化疗，包括BSC 个体化治疗，包括BSC或化疗广泛期SCLC的初始治疗（一）、无局部症状性病变或脑转移的广泛期小细胞肺癌 根据患者PS评分进行治疗2021/4/2630NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC的初始治疗（二）、局部症状性病变的广泛期小细胞肺癌 1、上腔静脉压迫综合征、阻塞行肺炎、骨转移 化疗症状病灶RT。如存在骨结构破坏导致骨折的高风险，考虑整形

19、稳定或姑息RT2、脊髓压迫 先局部RT后化疗(除非化疗必须先行，否则先RT后化疗) （三）、脑转移的广泛期小细胞肺癌1、无症状者 先给予化疗，再给予全脑放疗 2、有症状者 先全脑RT后化疗(除非化疗必须先行，否则先RT后化疗) 2021/4/2631NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC的化疗方案： EP对比CAVSundstrm S, et al. J Clin Oncol 2002;20:4665-4672.EP方案mOS:10.2月 CAV方案mOS：7.8月P = 0.0004所有人群2021/4/2632NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC的化疗方案

20、： EP对比CAVSundstrm S, et al. J Clin Oncol 2002;20:4665-4672.EP方案mOS:8.4月 CAV方案mOS：6.5月P = 0.21ED-SCLCLD-SCLCEP方案mOS:14.5月 CAV方案mOS：9.7月P = 0.00012021/4/2633NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC的化疗方案： IP对比EPNoda,K. et al. N Engl J Med 2002;346:85-91.JCOG 9511研究结果P = 0.0022021/4/2634NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC的化

21、疗方案： IP对比EP推荐与争议推荐：基于日本JCOG9511及两项Meta分析显示伊立替康可改善OS；争议：西方开展的两项研究（S0124及北美/澳大利亚研究）及 韩国开展的针对亚裔人群的研究（2013年WCLC）却并未 证实IP方案改善患者OS；我国开展CTONG1404正在进行中2021/4/2635NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC一线化疗方案方案选择： 依托泊苷+铂类 EP：顺 铂 80 mg/md1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3 EC：卡 铂 AUC 5-6 d1 依托泊苷 100mg/ md1,2,3应用周期：最多4-6周期 伊立替康+铂类 IP:

22、顺 铂 60 mg/md1 伊立替康 60mg/md1,8,15 IC: 卡 铂 AUC 5d1 伊立替康 50mg/md1,8,15 2021/4/2636NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？2021/4/2637NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？2021/4/2638NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版SCLC的辅助治疗（一）、完全化疗或部分缓解 1、局限期SCL

23、C2、广泛期SCLC预防性脑照射(PCI) *（不推荐PS差或神经认知功能损害者）预防性脑照射(PCI)*+胸部放疗* （PCI不推荐PS差或神经认知功能损害者； 后续的胸部放疗选择性用于CR或接近CR 且转移病灶小者）（二）、疾病稳定随访、监测（三）、疾病进展后续治疗/姑息治疗疾病进展2021/4/2639NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC患者PCI：Meta分析Auperin A. et al. N Engl J Med 1999;476-84.死亡风险脑转移风险2021/4/2640NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC患者PCI：Meta分析Aupe

24、rin A. et al. N Engl J Med 1999;476-84.死亡风险脑转移风险RR=0.84 (95% CI, 0.73-0.97)RR=0.46 (95% CI, 0.38-0.57)2021/4/2641NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC患者PCI：最佳剂量？PCI 99-01研究化疗+胸部放疗LD-SCLCCRR25Gy/2.5 Gy/10F 36Gy2.0Gy/qd/18F 1.5Gy/bid/24F Rn=360 n=360 结果：高剂量与低剂量组脑转移发生相似，但前者增加死亡率。 Pechoux L. et al.Lancet Oncol, 2

25、009,10(5):467-74 .2021/4/2642NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期SCLC患者PCI：最佳剂量PCI 99-01研究化疗+胸部放疗LD-SCLCCRR25Gy/2.5 Gy/10F 36Gy2.0Gy/qd/18F 1.5Gy/bid/24F Rn=360 n=360 结果：高剂量与低剂量组脑转移发生相似，但前者增加死亡率。25 Gy仍为SCLC患者PCI的标准剂量 Pechoux L. et al.Lancet Oncol, 2009,10(5):467-74 .2021/4/2643NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者PCI： E

26、ORTC研究Slotman B, et al.N Engl J Med 2007;357:664-72.2021/4/2644NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者PCI： EORTC研究Slotman B, et al.N Engl J Med 2007;357:664-72.广泛期SCLC患者PCI可提供OS及PFS2021/4/2645NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者PCI：日本研究MRI随访 Takashi Seto , 2014ASCO:7503有效患者MRI无脑转移铂类为基础双药一线化疗RPCI：25Gy/10F 无效不进行PCI3周3

27、-8周分层因素：年龄（70/70）、PS（0-1/2）疗效（CR/PR+MR）、中心首要终点：OS次要终点：至脑转移时间（Time to BM，每3月一次） 、PFS、安全性、 Mini Mental State Examination（MMSE）2021/4/2646NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者PCI：日本研究 Takashi Seto , 2014ASCO:7503次要终点：至脑转移时间2021/4/2647NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者PCI：日本研究 Takashi Seto , 2014ASCO:7503首要终点：OS2021

28、/4/2648NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版局限期、广泛期SCLC患者PCI？对于局限期SCLC：初始治疗获得CR患者应该考虑给予PCI，并向患者 解释PCI的利与弊；对于广泛期SCLC：无证据表明PCI用于老年、神经认知功能受损以及 一般情况不佳者；将来：寻找复发风险因素及放射性神经病变的分子标志物2021/4/2649NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版三、局限期、广泛期SCLC的辅助治疗1、预防性脑照射（PCI）的适应症？2、广泛期SCLC是否可行胸部放疗？2021/4/2650NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者胸部放疗：CREST研究 Ben J

29、Slotman,2014ASCO:7502任何疗效4-6程铂类为基础一线化疗R 胸部放疗 PCI：30Gy/10F PCI：30Gy/10FED-SCLCWHO 0-2N=498中位随访24月2021/4/2651NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期SCLC患者胸部放疗：CREST研究 Ben J Slotman,2014ASCO:7502首要终点：OS （1年及2年OS）胸部放疗组1年OS:33% 非胸部放疗组1年0S：28%P = 0.066胸部放疗组1年OS:13% 非胸部放疗组1年0S：3%P = 0.0042021/4/2652NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版广泛期

30、SCLC患者胸部放疗：CREST研究 Ben J Slotman,2014ASCO:7502次要终点：PFS胸部放疗组mPFS:4月 非胸部放疗组mPFS:3月P = 0.0012021/4/2653NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版四、SCLC的二线治疗方案选择？2021/4/2654NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版SCLC的后续/姑息治疗（一）、PS(0-2) （二）、PS(3-4)1、后续化疗（拓扑替康为1类证据） 直至最大受益后外加2周期或PD或毒性不耐受 2、姑息性症状控制，包括对引起症状部位的局部放疗2021/4/2655NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版SCL

31、C临床试验William WN,et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011;21: online2021/4/2656NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版二线治疗选择考量因素首选临床研究复发时间 2-3 个月 （PS评分0-2） ：紫杉醇、多西他赛、拓扑替康口服或静脉、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司丁（2B类）复发时间2-3至6个月: 拓扑替康口服或静脉(1类证据)、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、口服依托泊苷、替莫唑胺、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）、苯达莫司丁（2B类）复发时间 6个月：原先方案对于体力状态差的患者，考虑给予化疗减量及生长因子支持。2021/4/2657NCCN小细胞肺癌指南2016年 第一版小结能手术局限期SCLC：手术（单个肺叶切除术并淋巴结清扫术）适用于T1-2N0M0，纵隔淋巴结阴性者术后单纯化疗，淋巴结阳性术后同步化疗和纵隔放疗，之后给予预防性脑照射（PCI） 。局限期SCLC：一线化疗方案EP（EC)，同步放疗应在化疗1-2周期开始，化疗最多4-6