第8章主要组织相容性抗原ppt课件

1、第八章 主要组织相容性抗原组织相容性是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度(移植抗原。能引起迅速而剧烈排斥反响的抗原称主要组织相容性抗原MHA。主要组织相容性抗原系统的发现：George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有一样的特点。根据实验景象提出的问题：1、这种排斥反响的本质是什么？2、这种排斥反响的发生能否与遗传背景有关？3、导致排斥反响发生的物质是什么？排斥反响的本质是免疫应对特异性记忆性初次和再次同种异体移植的排斥反响 B系受者 供者 受者预处置 排斥反响 1 A系 无 慢初次排斥 2 A系 被

2、A系致敏 快再次排斥 3 C系 被A系致敏 慢初次排斥 4 A系 注射1号的LC 快再次排斥1980诺贝尔生理或医学奖获得者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory 小鼠 MHC = H-2Ir基因人 MHC = HLA小鼠 MHC = H-2根本概念组织相容性抗原(histocompatibility antig

3、en)： 两个遗传性不同的个体之间进展移植grafted时，存在于组织或细胞上的决议排斥反响rejection的抗原。主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)： 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起剧烈而迅速排斥反响的抗原系统。主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组严密连锁的基因群。 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原MHS广泛分布于脊椎动物一切有核细胞的外表，化

4、学成分是糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反响，而且在机体免疫应对过程中具有重要的调理作用；MHS在不同物种动物中的称号不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原human leukocyte antigen,HLA)。根本特点MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反响、免疫应对和免疫调理等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA那么位于第6号染色体上。 第一节 MHC的基因构成及定位 一. 小鼠H-2复合体 定位：第17号染色体 构成：K、I、S、D/L等位基因 类基因： K、D、L位点 -编

5、码类分子的链类基因： I位点 I-A亚区 - 编码类分子A和A链 I-E亚区 - 编码类分子E和E链III类基因： S位点 编码血清补体成分及TNF等II类基因区III类基因区I类基因区二. 人类HLA复合体 定位：第6号染色体短臂 类基因：B、C、A位点 类基因：DP、DQ、DR位点 III类基因： 编码补体、TNF等 人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段曾经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关。第二节 MHC的遗传学特点 一、MHC多态性 MHC多态性：指在

6、随机婚配的群体中，同一基因座位能够存在两个以上等位基因，是一个群体概念 构成MHC多态性的分子机制 * 复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因; * 共显性表达：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因; 二、MHC多态性的意义利于群体顺应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存; 调控机体免疫应对的才干：MHC控制机体对特定抗原能否应对以及应对的强度; 可用于个体识别，个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全一样的机率极低; 寻觅同种器官移植供体的根据：根据HLA配型结果挑选适宜供体，是寻觅器官移植供体的独一方法。二、单体型遗传 单体型(ha

7、plotype)：连锁于同一染色体片段上的假设干基因座位上的等位基因组成。 HLA单体型遗传：以单体型作为遗传根本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 单体型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。 连锁不平衡 连锁不平衡linkage disequilibrium：指在某一群体中，不同座位上某两个基因出如今同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差别的景象。已发现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在一同。 HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.1560.219）连锁实际频率11.3%第三节 MHC分子的分布、构

8、造与功能MHC 分子的根本构造 MHC-IMHC- IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位Ig样单位跨膜单位 一. MHC-类分子的分布、构造和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)外表。 存在方式： 膜结合：不同的组织细胞表达类分子数量不同， 如：淋巴细胞(最多)，皮肤、肺脏、肾、肝脏及心脏 (其次)，肌肉、神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 2. 构造： 二条多肽链 (非共价键衔接的糖蛋白)： 链： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 1、2、3 2-微球蛋白 2m ： 分子量12kDa，由非MHC基

9、因编码。3. 跨膜区：将MHC-I类分子固定于细胞膜上4. 胞浆区：与细胞内外信息传送有关。1. 肽结合区：1+ 2 与抗原肽结合的部位，多态性区域决议了肽类结合及细胞识别的特异性及亲和力2. 免疫球蛋白样区： 3+2m 与免疫球蛋白的恒定区有同源性3： MHC-I类分子与CD8类分子结合的部位2m：维持的天然构型及其分子表达 3. 生物学功能： 1参与内源性抗原的递呈诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解； 2作为CD8+T细胞的识别分子CD8的配体； 3参与胸腺内T 细胞的分化、发育； 4诱导同种移植排斥反响。TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜外表短肽内源

10、性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体 二. MHC-类分子的分布、构造和功能 1. 分布 ： 1APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞； 2激活的T细胞和胸腺上皮细胞外表。 3某些组织细胞精子，血管内皮细胞可异常表达MHC-类分子。 2. 构造： 两条异质多肽链(非共价键衔接的糖蛋白)： 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 MHC-II类分子1.肽结合区：1+ 1 与抗原肽结合的部位， 多态性区域决议了肽类结合及细胞 识别的特异性和亲和力2.免疫球蛋白样区： 2+ 2 与免

11、疫球蛋白的恒定区 有同源性 MHC-II类分子的2与CD4类分子结合3.跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上4.胞浆区：与细胞内外信息传送有关。 3. 生物学功能： 1参与外源性抗原的递呈； 2作为CD4+T细胞的识别分子CD4的配体； 3参与胸腺内T 细胞的分化、发育； 4参与免疫应对调理 ； 5诱导同种移植排斥反响。 细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 构成MHC分子-抗原肽复合物

12、 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应对。 抗原肽和MHC分子相互作用的分子根底是锚着残基 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基anchor residue。 MHC 类分子 类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应对的不同阶段。 第四节 HLA与医学实际 一、器官移植 移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。 供受体间HLA的类似性越强，器官移植的成活率越高。通常最正确的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。 MHC配型：组织相容性实验对供、受者MHC进展鉴定。 例

13、：肾移植 - HLA DR 、 B 、 A 。 二、HLA与输血反响的关系 多次接纳输血者会发生非溶血性输血反响，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接纳输血者应选择成分输血。 三、 免疫应对 1. 抗原提呈供T细胞识别抗原所必需： 内源性抗原 APC MHC类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜外表 CD8+T细胞识别； 外源性抗原 APC MHC类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜外表 CD4+T细胞识别。 2. MHC限制性 T细胞发扬效应所必需： 特定T细胞识别特定类别的本身MHC分子而发 挥免疫学效应的景象。 3. 决议免疫应对才干- - - MHC 类分子 四. HLA与疾病的关系 R.R (relative risk，相对危险率) = R.R值越大相关性越强。 举例：1强直性脊柱炎与B27 2胰岛素依赖性糖尿病 IDDM与DR3、DR4 某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传要素。 P+ x C-P- x C+ankylosing spondylitis (B27),强直性脊柱炎五、 HLA与肿瘤的关系 恶性肿瘤细胞 - HLA-类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。 实践运用：IFN- 促进肿瘤细胞H