择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展

1、择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展华中科技大学协和医院 张涛骨转移: 恶性肿瘤的一个显著并发症“Bone metastasis is a catastrophic complication for most patients with cancer. Not only does it cause intractable pain . . . but also fracture after trivial injury, spinal cord compression, and hypercalcemia.”Image courtesy of Dr. R Bukowski, Clevel

2、and Clinic Foundation. Mundy GR. Cancer. 1997;80(suppl):1546-1556.骨转移是常见疾病全球5年的患病人数1000 1肿瘤患者骨转移发生率2中位生存时间 月2-5疾病1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1

3、594.4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.骨髓瘤 18370 - 956 - 54乳腺癌4,40665 - 7519 - 25前列腺癌 2,36965 - 7512 - 53肺癌 1,36230 - 406 - 7黑色素瘤 64314 - 456膀胱癌 1,1104015肾癌 58620 - 2512约70%的乳腺癌患者发生骨转移4050%的患者第1个复发部位症状：骨痛、高钙血症、骨折仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年乳腺癌

4、骨转移骨转移及骨相关事件可带来严重的后果骨相关事件（SREs）包括：放疗缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折锥体骨折其他骨折脊髓压迫骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生骨相关事件及其严重后果病理性骨折骨折长期不能愈合1 手术加固修复，骨骼置换2，死亡风险增加32%3骨放

5、疗患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行4 骨髓抑制、血细胞减少、肺炎4脊髓压迫顽固性的剧痛5 不可逆转的瘫痪6 止痛药慢性成瘾6骨手术延长住院日，死亡率增加2，影响对原发癌治疗恶性高钙血症心衰，昏迷，死亡1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstrac

6、t 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support Oncol. 2004.骨转移如不经治疗，SRE将十分常见SRE = Skeletal-related event; NSCLC = Non-small cell lung cancer. *PLACEBO ARM FROM ZOLEDRONIC ACID AND PAMIDRONATE TRIALS; ALL PATIENTS RECEIVED STANDARD ANTINEOPLASTIC THER

7、APIES.1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.Placebo arm*50%49%51%46% 0 10 20 30 40 50 60 70Breast cancer1 Prostatecancer2Multiplem

8、yeloma3NSCLC and OST 4Patients with an SRE, %Data are from placebo-control arms of bisphosphonate trials.1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:

9、879-882.2.712.203.701.470.01.02.03.04.0Mean SREs/yearBreast cancer1Lung cancer and other solid tumors2Multiple myeloma3Prostate cancer4Patients with cancer乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件乳腺癌中骨相关事件的发生率Lipton A, et al. Cancer, 2000;88:1082-1090; *总SREs中不包含高钙血症乳腺癌骨相关事件（SREs）发生率病理性骨折可降低生存病理性骨折与死亡风险增加显著相关1,2乳腺癌 1.52 (

10、1.28, 1.81) P .0001多发骨髓瘤1.44 (1.06, 1.95) P = .02前列腺癌1.29 (1.01, 1.65) P = .041. Hei Y-J, et al. Presented at: 28th Annual SABCS, 2005, Abstract 6036.2. Saad F, et al. Presented at: ECCO 2005. Abstract 1265. 择泰在乳腺癌骨转移中的应用骨转移的治疗目标维持患者功能独立性和生活质量预防首次 SRE病理性骨折脊髓压迫恶性高钙血症预防 SREs的再次发生缓解骨痛择泰作用机理: 中断恶性循环Gree

11、n JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13.择泰可阻碍肿瘤细胞与骨基质粘附结合择泰可抑制破骨细胞活性择泰可诱导破骨细胞凋亡All images are Copyright 2006, Novartis Oncology.减少细胞因子的产生 (如IL-6)1直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7抑制血管生成8Reference 1-8择泰比传统双膦酸盐更独特的作用机理1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:2

12、20-229.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.择泰是作用最强的双膦酸盐Green JR, et al.

13、J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103择泰利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸盐Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R = 0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸二钠的100-850倍两大临床试验证实择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨痛010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究025 月最终分析双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸 8 /4mg，1次/34

14、周随机化分组唑来膦酸 4 mg，1次/34 周n = 564n = 526帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mgn = 5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-4449.629.80102030405060Placebo (N = 113)ZOL 4mg (N = 114)择泰显著减低发生SRE的患者比率Percent of patientsP = .003Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005

15、;23:3314-3321. 40%多事件分析：择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达 20%危险比(95%可信区间)P 值0.0300.025 所有患者(n =1,648) 乳腺癌患者(n = 1,130)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2有利于择泰有利于帕米膦酸二钠0.7990.841择泰显著降低骨相关事件(SRE) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低20%16%Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44择泰可有效治疗

16、和预防乳腺癌骨相关事件（SRE）减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当多事件分析：择泰更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20%耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入010研究小结Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-441501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组择泰4 mg ，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n = 114（n=228）Kohno N, et al.

17、J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE发生率，次/年择泰组安慰剂组择泰显著降低SRE年发生率RR:0.57P=0.016Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321 43%择泰显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归

18、系数的Wald检验降低风险相关风险有利于择泰有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值.5941%Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321择泰显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周*0*减轻骨痛增加骨痛*P .05Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-33211501研究结论择泰显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生可显著缓解骨转移引起的骨痛Kohno N

19、, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321择泰在乳腺癌骨转移的临床试验结论SRE发生显著延迟更少的病人发生SRE 每个病人发生更少的SRE发生SRE 的风险减低可显著缓解骨痛与其他双膦酸盐相比，择泰可更显著降低骨相关事件发生风险2003年ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下

20、降Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.2008年欧洲专家组双膦酸盐指南根据药物的疗效数据，专家组建议对于有骨转移乳腺癌的患者，给予含氮双膦酸盐类药物。M.Aapro，et alOn the grounds of efficacy data (which are difficult to interpret due to the lack of a multiple event analysis and suboptimal compliance) 33, 43, the panel recommends to offer an N

21、-BP to breast cancer patients with MBDM.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008择泰的抗肿瘤研究含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制NBPs, 含氮双膦酸盐Adapted from Clzardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果肿瘤细胞的浸润和粘附肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡协同其他抗肿瘤药物NBPs的间接抗肿瘤效果破骨细胞活性肿瘤血管生成 T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞浸润肿瘤细胞增值激活破骨细胞活性 骨转移双膦酸盐作用

22、于肿瘤转移的不同阶段Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.间接抗肿瘤直接抗肿瘤血管内渗血管形成主要肿瘤转移粘附&外渗在远处血管 被捕捉微量转移抑制血管生成 刺激免疫监视 减少骨粘附 诱导肿瘤细胞凋亡 减少对基质的浸润 协同使用抗肿瘤药物抑制骨吸收体外及动物模型证实唑来膦酸和化疗序贯有协同作用图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响Tumour volume (mm3) DOX ZOLDOX+

23、ZOLDOX then ZOLZOLthen DOX1.Neville-Webbe et al. Int J Cancer 2005; 113:364-71 2.Ottewell et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100(16):1167-1178直接抗肿瘤ABCSG-12 试验设计1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效 (ER和/或PR阳性)I&II期, 10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗期：3年骨亚组分析包括404例患者随机分组1 : 1 : 1: 1手术(+放疗)他莫昔芬 20 mg/d 戈舍瑞林 3.6 mg/28

24、d阿那曲唑 1 mg/d+ 唑来膦酸 4 mg 6个月一次阿那曲唑 1 mg/d 他莫昔芬 20 mg/d+ 唑来膦酸 4 mg 6个月一次Adapted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.5年随访的研究终点(三苯氧胺 vs 阿那曲唑; 唑来膦酸 vs 不使用唑来膦酸)主要终点无病生存率 (DFS)DFS事件: 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌, 死亡次要终点无复发生存率(RFS): 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌总体生存率安全性探索性终点无骨转移生存率100908070605040302

25、0100012243648607284治疗时间，月无病生存率, %事件数风险比 (95% CI)vs No ZOL PZOL54/9040.643 (0.46 to 0.91) 0.01No ZOL83/899ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较（中位随访48个月结果）患者数No ZOL90483271353740724114547ZOL89984673055541425712354Adapted from Gnant M, et al. N Engl J Med. 2009;360(7):679-691.与单独使用内分泌疗法相比， 唑来膦酸显著提高无复发生存率100908070

26、6050403020100012243648607284随机分组后时间, 月无复发生存率, %发生数 风险比(95% CI)/#存在危险数vs 不使用ZOLP 值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均随访时间 = 60月.RFS = 无复发生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率增高10090807060504030201000122436

27、48607284随机分组后时间, 月总生存率, %发生数 风险比 (95% CI)/#存在危险数vs不使用唑来膦酸P 值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均随访时间 = 60月.OS = 总生存率; CI = 可信区间; ZOL = 唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.(n = 904)(n = 899)10412910610920200102030405060708090No ZOLZOL无复发死亡继发恶性肿瘤对侧乳腺癌远处复发局部复发第一事件患者， n首次DFS事件:唑来膦酸减少骨和骨外复发 Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL, USA. Abstract LBA4.83 例事件54例事件接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少风险比 (95% CI) 发生数, n vs 不使用ZOLP 值ZOL160.676 (0.359, 1.272).224No ZOL249293949596979899100024366084487212