他汀类药物临床药学与匹伐他汀力清之R临床地位30

1、他汀类药物的临床药学与匹伐他汀（力清之）的临床地位1Source: American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.N=1008表示关心初级保健中患者最关心的问题 一个在繁忙的临床工作中经常被忽视的问题！23危及生命的药物相互作用伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基芬+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美散酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻

2、醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼3*因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁 Terfenadine 1998米拉地尔 Mibefradil 1998阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999格帕沙星 Grepafloxacin 1999西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000曲格列酮 Trogl

3、itazone 2000西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 20014合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-84270%以上的病人同时合用两种以上的药物50255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%)18%50%90%Williams et al. Ir J Med Sci. 1999.Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.药物间相互作

4、用的预测因素年龄在75岁以上患者中， 有47%同时应用 5种药物疾病的严重性慢性病联合用药产生药物间相互作用的机率67药物相互作用的机理性分类药物互相作用药代动力学（pharmacokinetics）药效学（pharmacodynamics）在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化药效学的拮抗和协同增强或减弱作用药效学35%细胞色素P450（CYP）96%抑制70%其他4%其他7%7NOHHOCO2NaOFOHHOCO2NaHOOOOOHOOONOHHOCO2NaFNOHHOCO2-HNOF2Ca2+NOHHOCO2-F2Ca2+普伐他汀pravastatin辛伐他汀simvastatin氟

5、伐他汀fluvastatin西立伐他汀cerivastatin阿托伐他汀atorvastatin匹伐他汀pitavastatin瑞舒伐他汀rosuvastatinNNNSOOOHHOCO2-F2Ca2+他汀类的结构日本：半合成美国：半合成美国：全合成美国：全合成日本：全合成（2003年上市）日本：全合成（2002年上市）德国：撤出市场 8他汀类的药代动力学比较分类(CYP代谢)药物性质(LogP)CYP代谢活性代谢物排泄形态BA(%)经尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代谢型普伐他汀水溶性（-0.47）极少-原型182012匹伐他汀脂溶性（1.49）极少-原型60* 211瑞舒伐他汀水溶性（-0

6、.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代谢型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9无代谢物1035 61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代谢物51312阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有无数据12214Medical Consultation & New Remedies 2003; 40(5): 351J Clin Pharmacol.2002; 42(8): 835, J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015*：用首过代谢模型的推断值他汀类药物药动学数据910匹伐他汀的代谢途径M-2（脱氢内酯）力清之匹伐他汀内酯（主要代谢物）无药

7、理学活性M-9 （丙酸衍生物）（共轭体）FNOHOHCOOHM-13（8-OH）COOHNFCYP2C9UGT* FCOOHOHOHNHOOHFNOO*UGT:UDP(Uridine diphosphate) glucuronosyl transferase1011匹伐他汀的体内动态（略图）十二指肠主要粪便排泄口服匹伐他汀胆汁排泄再吸收肝脏组织肾脏吸收良好极少受代谢作用长血浆半衰期尿排泄量很少对肝脏具有高度选择性的分布反复肠肝循环肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1 ( SLCO1B1)转运的11在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A

8、4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2% 12根据药物的代谢途径 选择药物相互作用小的他汀类CYP3ACYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀匹伐他汀 仅2%普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP 450 酶水平相互作用98%原型肠道排出13各种他汀与其它药物发生相互作用比例Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28

9、 (3): 263-275相互作用的发生率14超级他汀 全能冠军力清之的起始剂量仅为2mg卓越的疗效+良好的安全性15对20,000例日本患者大型前瞻性调查研究对于LIVALO的安全性和有效应使用成绩调查16LIVES Study 今回報告部分PMSlong term special study03m1year2year方法- 观察口服药物3月内的情况作为上市后的再评价-观察口服药物2年内的情况作为长期专项研究 Objectives-未知的不良反应（ADR）和实际临床不良反应发生率-匹伐他汀主要安全性与有效性因素 Major Investigational Items-肌疾病(incl. CK

10、升高), 肝功能障碍，白内障和伴随药物反应的出现Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200717KOWA house data50MeanS.D.、（）：No. of patients250200100（mg/dL）0164.837.6（12,401）0111.430.9（5,474）111.030.2（3,704）111.929.6（3,686）110.828.7（2,867）122852104150p0.001p0.001p0.001p0.001t 检验（vs. 治疗前）-29.126.9（2,424）-28.225.0（3,213）-29.224.3（3,237）-29.

11、424.9（4,927）% 变化(wks)LDL-C值的变化18*: p0.001 （vs. 治疗前）MeanS.D. mg/dLJpn Pharmacol Ther 36（8）：709, 2008One- sample t-检验HDL-C 和TG值的变化(mg/dL)+19.9%*40383603441.835.042治疗前治疗后HDL-CBaseline 150mg/dL248.2181.019 他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量 - PMS in Japan - No. of Patients investigated普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀1)瑞苏伐他汀2)匹伐他汀3)2

12、5,00020,00015,00010,0005,0000Date form IF of each statin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200720各种他汀的不良反应发生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀瑞舒伐他汀发生率（） 576 4,805 9788,7951,20619,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）发生

13、率（）0.48 4,805308,7956 19,921不良反应（累计）不良反应（重症病例）1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200721乳酸脱氢酶増加肌红素増加20.501.51ALP増加ALT増加AST増加-GTP増加1.040.410.180.670.190.090.150.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀2）匹伐他汀3）:LIVES Study不良反应发生率（）与肝病相关的不良反应

14、发生率1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200722与糖代谢相关的不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀2)匹伐他汀3)Glucose increasedHbA1c increased观查例数4,8058,79519,9210.370.010.010.010.020.25(%)1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9,

15、 200723 他汀用于糖尿病患者的注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀.没有记载没有记载氟伐他汀.辛伐他汀力清之HbA1C升高（）血糖值升高（）.高血糖、糖尿病慎重给药不良反应重度不良反应使用注意各社最新添付文書承認時瑞舒伐他汀2400.10.20.30.050.120.39不良反应发生率（）0.4匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀2）8,79534调查病例数不良反应发生病例肾脏及尿路疾病不良反应发生率1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2

16、00725肾功能障碍3件着色尿1件血尿1件肾障碍1件蛋白尿10件肾功能障碍6件着色尿5件血尿4件肾障碍3件尿频2件肌红蛋白尿1件腎結石症1件肾病综合症1件急性肾功能不全1件糖尿病性肾病1件蛋白尿4件着色尿2件尿频2件排尿困难1件瑞舒伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀6 4,805348,7959 19,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）肾脏及尿路疾病不良反应发生明细1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 200726Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评

17、： In the management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke. 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。 美国心脏病学杂志主编Roberts教授 对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。国际心血管专家如何评价？他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值27各种他汀药物的定位强弱Pitavastatin力清之（匹伐他汀）