第三十七章人工合成抗菌药

1、第三十七章人工合成抗菌药第一节 喹诺酮类药物一、概述简史来源及化学抗菌作用及机制细菌耐药性机制临床应用不良反应二、常用药含义：喹诺酮是含有 4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药。近年来此类药物发展很快，已经从第一代产品发展到第三代产品。临床常用的已有10多种。还有60多种正在开发研究之中。 目前第三代药物是仅次于头孢菌素类的抗菌药物，是一类很有发展前途的新抗菌药。【简史】第一代 萘啶酸于60年代初用于临床，能抑制部分G菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染。 第二代 以吡哌酸为代表，对G杆菌作用强。 产生耐药性较少、口服吸收良好，分

2、布较广， 临床用于尿路感染和肠道感染。【简史】第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。 口服吸收较好，血药浓度较高。吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%。t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大【体内过程】表 10种新喹诺酮类药代动力学参数 【抗菌作用】广谱杀菌药G（-）菌G（+）菌厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体包括绿脓杆菌，有强大的杀菌作用对金葡菌及产酶金葡菌有效正超螺旋DNA切断后侧的双连在前侧封

3、闭切口负超螺旋DNA1.与DNA回旋酶A亚基结合 阻碍细菌 G(-)DNA复制喹诺酮类药物（-）（-）2.抑制拓扑异构酶IV 干扰细菌G(+) DNA复制解环连喹诺酮类药物（-）氟喹诺酮类通过 抑制DNA回旋酶， 抑制拓扑异构酶， 阻碍DNA复制而抗菌。作用机制高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低细菌耐药机制本类药物间有交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉耐药性。【临床应用】敏感菌感染首选药泌尿生殖道感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒 【不良反应】少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害 诺氟沙星 (norfloxacin) 血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染环丙

4、沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌谱广、活性强 用于G-耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin) 高效广谱 用于全身感染左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性强 不良反应少洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 光敏反应常见常用药物特点：司氟沙星 (sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染 光敏反应常见莫西沙星（moxifloxacin) 抗菌活性强 不良反应少 几乎没有光敏反应常用药物特点：第二节 磺胺类和甲氧苄啶一、概 述历史在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜

5、炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。 历 史1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。1935年合

6、成了第一个磺胺药物（基本结构）1937年制出“磺胺吡啶”1939年制出“磺胺噻唑”1941年制出了“磺胺嘧啶” 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。 优缺点优点抗菌谱较广性质稳定使用方便价格低廉对某些感染（流脑、鼠疫）有显著疗效缺点抗菌活性弱，为抑菌剂易产生抗药性肾损害【抗菌谱】抗菌谱广：对多种G和G菌及其他病原体都有 抑制作用。细菌： G：对溶血性链球菌、肺炎球菌等 G：脑膜炎球菌，淋球菌，大肠杆菌、伤寒杆菌， 布氏杆菌及变形杆菌等 绿脓杆菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶银可对抗。其他有效的病原体：衣原体、疟原虫等；无效的病原体：病毒、立克次体、支原体和螺旋体。 【抑菌机制】对磺胺药敏感的细

7、菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。【作用机制】PABA +二氢喋啶二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶摄入叶酸人和哺乳动物叶酸还原酶对磺胺类敏感的微生物磺胺类TMP 作用机制 磺胺药与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖。不良反应 1、泌尿系统损伤：SD、SMZ的乙酰化代谢产

8、物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。预防：口服碳酸氢钠； 用期不可过长（不7d）； 嘱病人多引水（尿量1500 ml/d）； 老年人、肾功能不良者慎用或禁用。2. 过敏反应：皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎（过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。3. 血液系统反应：粒细胞减少、再障、血小板减少等。4. 其他反应： 恶心、呕吐、乏力、头痛短效磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用效好，不易产生耐药 二、常用药物

9、及临床应用 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾第三节 其他合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprim，TMP） 【药动学】口服吸收迅速而完全， 12h血浆浓度达高峰。迅速分布全身组织及体液，肺、肾和痰液中。大部分以原形由肾排泄，尿浓度约高出血浆浓度100倍，血浆t1/2约为10h（与SMZ和SD相近）。 【药理作用】 抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用强，对多种G和G菌有效。单用易引起细菌耐药性。 【作用机制】抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。 与磺胺药合用的效果TMP与磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。 【作用机制】PABA +二氢喋啶二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶摄入叶酸人和哺乳动物叶酸还原酶对磺胺类敏感的微生物磺胺类TMP【临床应