残留溶剂质量制定原则

1、人用药品国际注册的药学研究技术要求浙江省药品检验所1新原料药的杂质（ Q3A(R) ）2、杂质分两个方面化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等安全性方面：杂质的界定、杂质的分类有机杂质（与生产过程和药物相关的）起始原材料副产物中间体降解产物试剂、配位体、催化剂3无机杂质试剂、配位体、催化剂重金属或其他残留金属无机盐其他物质（如：过滤介质、活性炭等）残留溶剂 有机或无机溶剂4、对杂质控制和报告的说明有机杂质对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进行鉴定。无机杂质按药典或其他适当的方法检测和定量溶剂

2、 按Q3C进行5、分析方法方法的论证 精度定量限定量方法（如：对照品、自身对照）6、各批次产品杂质含量的报告所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。如分析方法有变化，应重新论证。有代表性的色谱图。提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。附件1附件27、规范中所列的杂质检查项目选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及日常批检验的结果）列入与不列入的理由建立认可标准 （安全、生产工艺和分析能力）应包括的杂质项目 * 每种特定的已鉴定杂质 * 每种

3、特定的未鉴定杂质。 * 任何具有不大于()鉴定阈值认可标准的非特定 杂质。 * 杂质总量。8、杂质的界定从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平(level)一、通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药,其中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，认为已通过界定。9二、附件3界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该限度又高于界定阈值。 制定更低的限度，降低杂质含量。进一步提供安全性数据或文献资料。增加安全性试验。10新制剂中的杂质（ Q3B（R）11、适用范围：为Q3A的附件。 Q3C(必要时)原料药的降解产物原料药

4、与赋形剂的反应产物原料药与包装容器的反应产物 不包括赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质外源性污染物（GMP控制）多晶型对映体杂质12、报告的说明和降解产物的控制一、对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容器反应产生杂质的评价。对降解产物检测的实验室工作的总结。对放大和生产规模的批次的试验结果。对不属于降解产物的杂质进行说明。对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。13二、在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物。大于鉴定阈值的应进行结构坚定(失败应说明)。不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴定。对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨

5、。三、改变阈值的原则14、分析方法方法的论证：专属性、定量限、定量方法(对照品、自身对照)专属性有效地监测降解产物 用贮存在相关的强烈条件(光、热、湿、 酸/碱和氧化)下的样品进行论证 如分析方法有变化，应重新论证。、各批次产品降解产物含量的报告所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。有代表性的色谱图。15、规范中所列的降解产物检查项 附件1 图示1 图示2选择原则：根据在模拟上市工艺生产的批次中发现的降解产物（稳定性研究、降解途径分析、研发中的实验室研究）说明列入或不列入的理由建立

6、认可标准在原料药中相应的认可标准在生产和贮存的增加量安全（不得高于界定水平）16应包括的降解产物的项目每种特定的鉴定的降解产物每种特定的未鉴定的降解产物任何具有不大于()鉴定阈值认可标准的非特定降解产物降解产物总量17、降解产物的界定从生物安全性来评估某个或某些降解产物的水平(level)一、通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。是动物和/或人体中重要代谢物的降解产物，一般认为已通过界定。在实际剂量与安全性实验中所给剂量相比较的基础上，降解产物的水平高于安全性实验所得到的水平。可认为通过界定。根据科学原理，药品类别和临床使用情况，可适当调整界定阈

7、值。18二、不超过界定阈值。安全性如超过降低降解产物水平（改进包装、贮存条件）。参考文献的数据来界定这些降解产物。增加安全性试验19杂质：残留溶剂的指导原则（ Q3C ）20、介绍残留溶剂的定义在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）指导原则的目的药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量建议使用低毒溶剂提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平21、指导原则的范围原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。选择性地测定制剂中的

8、残留溶剂从制剂各成分的残留溶剂水平累计1：高于建议水平的应测定2：低于建议水平的可不测定使用第一、二类有机溶剂应测定22、通则1：分类（根据危害程度分为三类）第一类（应避免的溶剂） 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境污染物第二类（应限制的溶剂） 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性、致崎性）；疑具有其他严重的但可逆的毒性第三类（低毒性溶剂） 对人体低毒的、无接触限度232：建立接触限度的方法 PDE：允许的日接触量 NOEL体重调整 PDE F1F2F3F4F5 LOEL：可观察到的最低反应水平 NOEL：无可观察到最高反应水平F1：为考虑种类之间差异的系数F2：系数一般为10

9、F3：为考虑急性毒性研究的可变系数F4：为用于产生严重毒性情况的系数F5：为可变系数243：第二类溶剂限度的选择方法方法1：假定每日给药量为10g 1000PDE (ppm) = 剂量 PDE:mg/天 剂量:g/天#适用所有的药物、赋形剂和制剂。如服用剂量超过10g/天，用方法225成分 处方量 乙腈量 日(摄入)量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料1 0.9g 400ppm 0.36mg 辅料2 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂 5.0g 728ppm 3.64mg成分 处方量 乙腈含量 日摄入量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料1 0.9g 20

10、00ppm 1.80mg辅料2 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg方法2：将制剂中每种成分中的一定量的残留溶剂叠加起来，应低于PDE。例：乙腈的PDE为4.1mg/天，由方法1算出限度为410ppm。如现在日最大给药量是5.0g，则：264：分析方法专属性：GC法非专属性：干燥失重法（仅对第三类溶剂）5：残留溶剂水平的报告仅可能存在第三类溶剂 干燥失重小于0.5%仅可能存在第二类溶剂 X、Y均低于限度仅可能存在第二类和第三类溶剂 分别满足上述条件以上条件不能满足，应鉴定并定量如可能存在第一类溶剂 应进行鉴定并定量“可能存在”指最后一道工艺用或前

11、几道工艺用且经确证不能除尽的残留溶剂。27、残留溶剂的限度1：应避免的溶剂 表 药物制剂中含第一类溶剂的限度溶剂 浓度限度(ppm) 备注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及环境公害1.2二氯乙烷5 毒性1.1二氯乙烷8 毒性1.1.1-三氯乙烷1500 环境公害282：应限制的溶剂 表 药品中第二类溶剂溶剂 PDE(mg/天) 浓度限度(ppm)乙腈 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60环氧乙烷 38.8 38801,2-二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001.2-二甲亚砜 1.0 100N.N-二甲乙酰胺 10.9 1090N.N-二甲基甲酰胺 8.8 880

12、1.4-二恶烷 3.8 3802-乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 3.1 310甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002-甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基环己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200四氢噻吩砜 1.6 160四氯化萘 1.0 1001.1.2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯 21.7 2170第二类溶剂在药品中应限制，PDE约0.1mg/天，浓度限度约10ppm。293：低毒性溶剂 表3 第三类溶剂(在GMP或其他质量要求中有限制要求） 醋酸 乙醇 甲乙酮 丙酮 醋酸乙酯

13、 甲基异丁酮 苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇 1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷 2-丁醇 甲酸 正丙醇 醋酸丁酯 正庚烷 正戊醇 叔丁基甲基醚 醋酸异丁酯 2-丙醇 异丙基苯 醋酸甲酯 醋酸丙酯 二甲亚砜 3-甲基-1-丁醇 四氢呋喃304：其他溶剂（无PDE值） 表 无毒理学数据的溶剂 1.1-二乙氧基丙烷 甲基异丙基 1.1-二甲基甲烷 甲基四氢呋喃 2.2-二甲丙烷 石油醚 异辛烷 三氯乙酸 异丙醚 三氟乙酸31Q3：杂质完二零零四年五月32附件1每日最大剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值2克/天0.05%0.10%或每天摄入1.0mg(取严格者)0.15%或每天摄入1.0mg(取严格者)2克/天0

14、.03%0.05%0.05%返回33附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表“原始”结果（%）报告结果（%）判断是否鉴定（0.10%）是否界定（0.15%）0.0660.07否否0.09630.03否否0.120.12*是否*0.16490.16*是是* 鉴定后，如果确定反应因子是要和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价界定阈值（见附件1）返回34返回35附件1：新药制剂中降解产物的阈值报告阈值每日最大剂量1 阈值2，3 1g 0.1% 1g 0.05% 36鉴定阈值每日最大剂量1阈值2，3 1mg 1.0%或5g TDI，（取严格者）1 mg - 10 mg 0.5%或20g TDI，（取严格者） 100 mg