药物效应动力学概述和量效关系

1、LOGO药物效应动力学概述和量效关系 药物作用与方式 药物作用双重性 药物作用机制4 量效关系药物效应动力学 一、药物基本作用药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制。（ drug action ）是指继发于药物作用之后所引起机体器官原有功能的变化。（ drug effect ）兴奋抑制药物效应一、药物基本作用与方式药物作用药物作用方式 局部作用与吸收作用药物吸收入血以前，在用药局部产生的作用称为局部作用。药物从给药部位吸收入血后，分布到机体各组织器官而产生的作用称为吸收作用或全身作用。药物作用的选择性 机体不同组织器官对药物的敏感性是不一样的，大多数药物在治疗剂量时只对某组织器

2、官有明显作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用，这种特性称为药物作用的选择性。二、药物作用双重性指不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应。（ adverse reaction ）指药物作用的结果符合用药目的，有利于防病、治病的作用。（ therapeutic action ）治疗作用不良反应用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。如抗生素对病原体的抑制和或杀灭作用。（ etiological treatment ）对因治疗用药目的在于改善症状，减轻病人痛苦称为对症治疗，或称治标。如高热时，应用解热镇痛药阿司匹林解除发热给病人带来的痛苦。（ symptomatic

3、 treatment ）对症治疗二、药物作用双重性指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。 （ toxin reaction ）毒性反应指机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应 (hypersensitive reaction)。（ allergic reaction ）变态反应是药物在治疗剂量时出现的与用药目的无关的作用，也称为副作用。（ side reaction ）副反应二、药物作用双重性二、药物作用双重性松驰平滑肌扩瞳 阿托品(atropine)缓解胃肠绞痛便秘视力模糊检查眼底治疗作用副作用指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。后遗效应长短不一。（ resid

4、ual effect ）后遗效应指药物治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。（ secondary reaction ）继发反应指少数病人因遗传缺陷，对某些药物产生的特殊反应，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应的严重程度与剂量成正比。 （ idiosyncrasy ）特异质反应二、药物作用双重性药物作用结果因此，对有停药反应的药物，如长期应用不可突然停药，应逐渐减量，以避免发生严重的停药反应。 指患者长期服用某种药物，一旦突然停药后发生病情恶化。包括反跳现象和停药症状。（ withdrawal reaction ）停药反应指突然停药后使原有病症加重。（ rebou

5、nd phenomenon ）反跳现象巴比妥类、糖皮质激素等除了反跳现象以外，还可出现原有疾病所没有的症状。（ withdrawal symptoms ）停药症状药物作用结果又称药物诱发性疾病，是医源性疾病（iatrogenicdisease）的最主要组成部分，指以药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病。一般不包括药物过量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生的后果。药源性疾病按病因学分为三型：甲型药源性疾病、乙型药源性疾病、丙型药源性疾病。 （ drug-induceddisease ）药源性疾病药物作用结果 本型疾病主要是由药物本

6、身或由其代谢产物引起，是药物固有药理作用的增强和延伸。其特点是具有剂量依赖性和可预见性。这类疾病发生率高，死亡率低。可以通过调整剂量来预防。甲型药源性疾病 本型疾病是与药物固有药理作用无关的异常反应，主要与药物变态反应或病人高敏体质有关。其特点是与药物剂量无关，难于预测。其发生率低，死亡率高。乙型药源性疾病 本型疾病是指药物引起的癌症、畸胎、染色体突变等。丙型药源性疾病20世纪50年代，默利尔公司上市美国使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿和白内障（发生率1%）1000余例；20世纪60年代初期，德国、加拿大、日本、英国、澳大利亚等17个国家发生了

7、震惊世界的“反应停事件”。12000名孕妇因用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐导致“海豹肢畸形”；20世纪60年代末70年代初，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎，使7865人发生了亚急性脊髓视神经病（SMON），严重者失明；20世纪70年代，美国使用己烯雌酚治疗先兆流产，导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌300余例知识链接震惊世界的药害事件1自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统，是由国家或地区设立的专门的药物不良反应监测中心，通过监测报告把大量分散的不良反应病例收集起来，再经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。目

8、前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法2集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性监测和药源性监测。病源性监测是以病人为线索，了解病人用药及不良反应情况。药源性监测是以药物为线索，对某一种或某几种药物的不良反应进行监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测相结合的监测系统。知识链接药物不良反应监测方法三、量效关系 药物作用“量”的概念包括两个方面：一是作用强度的大小，二是作用时间的长短。 要使药物作用的量恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用量的规律。药源性疾病随药物剂量增加，效应强度相应增大，直至出现最大效应的剂量，又称最大治疗量

9、。极量引起机体产生中毒反应的最小剂量。最小中毒量三、量效关系是指能引起药理效应的最小用药剂量。最小有效量（minimal effective dose） （maximal dose）（minimal toxic dose） 或称治疗量（therapeutic dose）比最小有效剂量大，比极量小，并对机体产生明显效应而不引起毒性反应的剂量。有效量三、量效关系是指药物的最小有效量和极量之间的距离，它表示药物的安全性，其距离愈大愈安全。安全范围（ margin of safety ） （ effective dose ） 极量虽然比治疗量大，但比最小中毒量要小。因此极量对于大多数人并不引起毒性反应

10、，但由于个体差异或对药物的敏感性不同，个别病人也有引起毒性反应的可能。三、量效关系作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围 治疗量中毒量极量最小致死量是反映药物安全性的另一个参数，指治疗浓度的范围，即介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度。是根据药物的药效及毒性的量效曲线提出的量化安全指标。治疗窗的大小即治疗浓度的范围，该范围的高低限比值超过5则表明其安全性较高。知识链接治疗窗（therapeutic window）三、量效关系以药物剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图。量效曲线（dose-effect curve）从量的角度

11、阐明药物作用的规律性，药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化，二者之间规律性变化叫量效关系。量效关系（dose-effect relationship）三、量效关系指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。药物的最大效应和效价强度并不平行。 效价强度（potency）亦称为效能（efficacy）。它反映药物本身的内在活性。当效应增强到最大程度之后，即使剂量再增加，药效也不再增强。最大效应（maximal effect）三、量效关系各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪Log C最小有效浓度（minimal

12、effective concentration） 效能(efficacy)最大效应(maximal effect, Emax) 半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)斜率较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和E曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点 三、量效关系效价强度反映药物与受体的亲和力。药物的最大效应和效价强度并不平行。因此，比较同效应的两种或两种以上药物时，应从效能和效价强度两项指标综合考虑。效价强度效能反映药物本身的内在活性。当效应增强到最大程度之后，即使剂量再增加，药效也不再增强。 效

13、能 某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指导意义？ 课堂讨论理解效能和效价的临床意义 A药在同类药中能够达到的效应最大，B药达到一定效应时在同类药中所用剂量最小。 在临床上如果需要达到最大药效就选择A药，如果达到一定效应即可，而希望用药剂量较小就选择B药。课堂讨论反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（median effective dose , ED50 )半数致死量（median lethal dose , LD50 )三、量效关系三、量效关系 ED50 is the dose of a d

14、rug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the ED50, the more potent the drug.引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。半数有效量（median effect dose, ED50）三、量效关系 LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die. The lower the LD50, the more toxic the drug.引起50%实验动物死亡的药物剂

15、量。半数致死量（ median lethal dose, LD50 ） LD50 is the index to measure the toxicity of drug, but it is not a exactly one, the therapeutic index should be considered. 三、量效关系 Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.药物的半数致死量与半数有效量的比值。治疗指数（therapeutic index, TI）TILD50ED503四、药物作用机制1 理化性质的改变2参与或干扰细胞代谢过程3

16、改变体内活性物质的释放4 影响酶的活性5影响细胞膜离子通道6影响免疫功能7药物与受体作用一、药物作用的非受体途径四、药物作用机制 是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性与神经递质、激素、自身活性物质及药物发生结合，产生特定的生物效应。受 体二、药物作用的受体途径四、药物作用机制 与受体特异性结合的物质称为配体。受体均有其相应的内源性配体，药物为外源性配体。 配 体四、药物作用机制敏感性 受体分子只占细胞的极微小部分 ，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。特异性 药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。饱和性 受体

17、数目有限，配体与受体结合表现出最大效应和竞争性抑制现象，具有饱和性。可逆性 配体与受体的结合是可逆的，配体可从配体-受体结合物中解离出来，也可被其他特异性配体置换。变异性 同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。受体的特性 类 型 效应特点 受体举例G蛋白偶联受体通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性及多样化、多巴胺、阿片受体等含离子通道受体受体变构引起离子通道开放或关闭改变离子跨膜转运导致膜电位的变化，传递信息GABA、甘氨酸受体、5-HT受体等酶活性受体发动胞内蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号转导和基因转录胰岛素、神经营养因子细胞内受体调节核内信号转导和基因转

18、录过程，但细胞效应很慢，需若干小时糖皮质激素、性激素知识链接受体类型及主要特点四、药物作用机制 药物与受体结合后，产生相互作用而启动一连串生理、生化反应，引起药理效应，必须具备两个条件：一是药物与受体相结合的能力，即亲和力（affinity）；二是药物与受体结合后激活受体，产生效应的能力，即内在活性（intrinsic activity）。四、药物作用机制药物与受体的亲合力和内在活性的大小是影响药物效应强弱的两个重要因素。当药物与受体亲合力相等时，药物的最大效应取决于它们内在活性的强弱；当药物的内在活性相等时，药物的效价强度取决于它们和受体亲合力的大小四、药物作用机制亲和力（pD2）不同，内在

19、活性相等四、药物作用机制指既与受体有较强的亲和力，又有较强内在活性的药物。四、药物作用机制激动剂（agonist） 药物的分类四、药物作用机制指虽与受体有较 强的亲和力，但无内在活性的药物。拮抗剂（ antagonist ） 非竞争性拮抗剂C不与激动剂A竞争受体，但它与受体结合后，可使激动剂A亲和力和内在活性降低，即不仅使激动剂A的量-效曲线右移（b）竞争性拮抗剂B与激动剂A竞争与受体的结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动剂A的量效曲线右移（a），但最大效应不变四、药物作用机制指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药物。单独应用时，其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动药那样的最大效应。相反，当与激动药合用时，却因占据受体而能拮抗激动药的部分效应。部分激动药如喷他佐辛可引起较弱的镇痛效应，但与吗