从人类基因组学到精准医疗与个体化医学-PPT课件(141页PPT)

1、欢迎大家！第1页，共141页。从人类基因组学到精准医学与个体化医疗药学一级学科通开课程第2页，共141页。主演古墓丽影、功夫熊猫、坚强的心等，好莱坞“金球奖”得主。集性感、美丽、野性、温柔、特立独行、骜桀不训、坚强的女人安吉丽娜 茱莉 .引 言Angelina jolie第3页，共141页。我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。 做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下 引 言基因检测用于疾病预防：

2、“朱莉效应”在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万500万人 第4页，共141页。乔布斯的抗癌历程20032011年 抗癌治疗 8年胰腺癌癌症之王 1年死亡率80%曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。引 言第5页，共141页。现代药物研究四大技术支柱分子生物学、基因组学及蛋白质组学Molecular B

3、iology, Genomics and Proteomics发现疾病靶标第6页，共141页。现代药物研究四大技术支柱组合化学 Combinatorial Chemistry3222=24种组合第7页，共141页。现代药物研究四大技术支柱高通量筛选 High Through-put Screening一天可测量100,000个化合物可能有几万对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究第8页，共141页。涵盖的学科化学合成、分离、扩大生产生物学生物模型、生物试验（in vitro, in vivo）生物技术克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认建模计算机

4、辅助药物设计第9页，共141页。基因（Gene）：生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸（DNA）组成。DNA由4种核苷酸（A、T、C、G）组成。基因是DNA起作用的单位。DNA含有大量的化学信息数据库，携带合成所有细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。基因组学第10页，共141页。什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。第11页，共141页。2022/7/171223 对染色体 32 亿碱基对人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。 第12页，共141页。2022/7/171

5、3基因是如何工作的？虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。 一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。第13页，共141页。从DNA到蛋白质第14页，共141页。2022/7/1715RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineUGCGUUAUACUAAGStopTyrosineMethionineThreonineArginin

6、e基因到蛋白质第15页，共141页。2022/7/1716蛋白质折叠与功能Amino acid chain growsand foldsinto a 3-D structure.第16页，共141页。2022/7/1717基因通过它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。第17页，共141页。2022/7/1718第18页，共141页。要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。HGP：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。 第19页，共141页。From

7、DNA to Human第20页，共141页。人类科学史上的三大工程 人类基因组计划曼哈顿原子计划阿波罗登月计划第21页，共141页。HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。人类基因组计划（human genome project, HGP） 第22页，共141页。人类基因组计划 (HGP)：1990-细胞染色体细胞染色体蛋白质生命的分子40-60万亿细胞每个细胞:染色体：46条DNA：2 m碱基对：30亿（A,T,C,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有

8、蛋白质） HGP确定全部遗传信息确定、阐明和记录全部DNA序列第23页，共141页。基因组计划原定目标全面完成基因组测序草图发表人类基因组计划在美国启动第24页，共141页。基因组结构基因组生物学疾病生物学个体化医学改善医疗保健1990-2003HGP2004-20102010-20202020后第25页，共141页。人类基因组计划1986年正式启动人类基因组测序计划, 2004年完成。识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列 第26页，共141页。6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例美国：WASHMIT等7家研究中心，贡献率为54。英国：

9、SANGER一家研究中心，贡献率为33。日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7。法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8。德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2。中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究 中心等三家，贡献率为1。 第27页，共141页。2010年，文特尔博士和他的研究小组利用试管里的人造DNA创造了一个新的染色体，随后他们将其放入一个空的细胞里供其繁殖，创造了世界上第一个合成的生命形式。一名DNA研究的先驱预测，在未来，人类将能够再造外星生命形式，并利用类似3D打印机的生物技术打印出有机体。 第28页，共141页。在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研

10、究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。 第29页，共141页。前基因组时代的“钓鱼”和后基因组时代的“捞鱼”后基因组时代人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。 第30页，共141页。人类后基因组时代的特点人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。第31页，共141页。各种“组学”（omics）应运而生蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics)

11、文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Chemogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(Combinatorial Peptidomics)计算RNA组学(Computational RNomics)低温生物组学(Cryobionomics)结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicog

12、enomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomics)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)等等第32页，共141页。系统生物医学（研究所）生物信息中心大学分析实验科学创新、转化研究（大学）研究所技术中心数据“组学”技术平台（组学中心）技术技术创新技术中心R&D（企业）临床、应用比较进化基因组：数据整合挖掘信息化生物信息学计算生物学：知识理论功能基因组：功能机理药物基因组 临床双向疾病基因组 转化基因组（表观基因组）技术：技

13、术突破-技术平台第33页，共141页。系统生物学转化医学循证医学健康医学临床病人健康人群4P医学生命组学实验生物学计算科学数学动物植物微生物PredictivePreemptivePersonalized（预测）（干预）（个体化）Participatory (参与)4P:转化型研究新一代 样本库数据与信息系统生物学 技术动物模型（比较医学）药物资源基因组学+系统合成生物学系统生物学生科院及高校研究基础临床医院及社区样本基地转化型医学研究B2B2B第34页，共141页。早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的基因组中每500-1000bp

14、就有1个呈现变异，但是直到20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学细胞色素 P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。药物基因组学的产生第35页，共141页。药 物 的 真 实 世 界药物有效率？ADR发生率？基因与药物？正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异决 策问 题医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。第36页，共141页。 药物治疗的效果因人而异，研究表明： - 以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗

15、炎镇痛药的疗效仅为 80 - 抗抑郁药的有效率为62 - 抗哮端药和抗心律失常药分别为60 - 抗糖尿病药为57 - 抗急性偏头痛药为52 - 预防偏头痛药为50 - 抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47 - 抗尿失禁药为40 - 抗阿尔茨海默病药仅为30 - 而抗肿瘤药更低，仅为25 - 同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人则无不良反应第37页，共141页。1997年6月,Abbott-Geneset 两大制药公司成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物基因组学, Abbott-Geneset All

16、iance 的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。1998年6月,美国国立普通医学科学研究所(NIGMS) 建议启动药物基因组学计划,即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究,重点研究对药物反应表现型相关的基因型。第38页，共141页。药物基因组学基础遗传多态性药物代谢酶药物转运体药物受体药物靶标 内容揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效及安全性的关系 目的改善病人用药提高用药安全性有效性减少药物不良反应基因多态性药物作用多样性个体差异基因水平个体化用药第39页，共141页。2022/7/1740单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传

17、性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。 地中海贫血(Mediteranean Anemia) 亨廷顿氏病（Huntingtons Disease，HD） 肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria ,简称PKU）第40页，共141页。2022/7/1741疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。 多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠

18、心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果, 基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变, 可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到 避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。第41页，共141页。年龄老年人儿童新生儿 性别身高/体重 并发症病程 药物个体差异的影响因素 脏器功能肝, 肾, 心环境因素饮食 / 吸烟/ 合并用药药物反应个体差异基因多态性第42页，共141页。药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异 (单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶个体化用药的发展01约59%的药物不良反应与遗传相关第43页，共14

19、1页。药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性)风湿性关节炎偏头痛(急性)糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI)镇痛(Cox2)无效 安全有效 毒性 有效率:25%-80%药物ADR严重全球死亡主要原因第 46 位我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年80-60-40-20-0-第44页，共141页。血友病囊性纤维化大肠癌乳腺癌老年痴呆中风糖尿病哮喘心血管疾病肺癌皮肤癌车祸环境基因基因和环境与人类疾病代谢生长发育繁殖（生理差异）生理学亚健康/疾病(病理差异)临床医学病理学基

20、因型（遗传差异）表观遗传学遗传学环境/内外影响-互作体细胞基因突变（异质性/不稳定）基因表达DNARNA 蛋白代谢物细胞第45页，共141页。药物代谢遗传因素的决定性基因环境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%HGFEDCBAD: 双香豆素C: 阿司匹林B: 安替比林A: 保泰松H: 二苯妥因F: 水杨酸钠E:异戊巴比妥 亲脂性药物生物转化亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收肝脏药物代谢G: 锂盐排泄第46页，共141页。今天的用药挑战：一种类型的药并不适合所有人第47页，共141页。Are we ready?Not yet.Heres my sequence.”

21、New Yorker不久的未来只需花费100500美元就能进行个人基因检测，医生可以根据基因检测来分析对药物的敏感度和承受力来开药物和健康处方。中国的亚健康人群高达75%以上，美国去年有500多万人接受基因检测，达30亿美金的市场收益，我国两到三年内认识到基因检测的重要性的人群将达到总人口的15%到20%，约有三亿人的市场潜在需求，每年基因检测量至少在300万人次以上。第48页，共141页。第49页，共141页。2014年4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反应事件2014年8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件第50页，共141页。别嘌呤醇（allopurin

22、ol ）出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A第51页，共141页。细胞色素P-450 (CYP2D6)(C

23、YP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活性的降低。也可能由于基因复制而提高活性出现了4种表型： 微弱水平代谢； 中间水平代谢； 较强的代谢； 急速代谢 环境因素也可影响其活性第52页，共141页。10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene9 Exon55kb490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT (Arg144C

24、ys)Cys单核苷酸多态性 （SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型 突变型第53页，共141页。CYP2C19的多态性研究CYP2C19基因型与代谢表型*2*3*17代谢表型GGGGCCEM/RM(正常代谢)CTUM（超快代谢）TTUM（超快代谢）GACCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AGGGCCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTP

25、M（慢代谢）AAGGCCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分为4类：超快代谢型 UM快代谢型 EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM第54页，共141页。服用40 mg 奥美拉唑后Mean95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型/表型基因剂量效应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2第55页，共141页。

26、CYP2D6 基因型/表型第56页，共141页。传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337第57页，共141页。从系统生物医学到精准医学安全保存，信息共享技术创新，标准增值尊重产权，高效利用系统生物医学研究体系 认识健康 (molecular & integrated phys

27、iology) 认识疾病 (molecular & integrated pathology) 转化医学 研究平台 Bench side Bedside Bench side 精准医学 研究目标 精准治疗 新型免疫治疗 肿瘤靶向治疗 预测指导干预生物医药知识生物医药信息生物医药研究数据生物医药临床数据知识信息数据 知识工程 第58页，共141页。药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异 (单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶第59页，共141页。急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类(ALL) 基因检测可确定小儿白血病的亚型

28、，从而有助于及时和正确的诊断小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine, 2006, 200l; 例1 ：个体化给药使ALL治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。治愈率 (%)90807060504030201001960年代 当今4%80%第60页，共141页。例2：伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢伊立替康(前药-无活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝脏内) SN-38G胆汁(TA)6TAA12345(TA

29、)7TAA12345UGT1A1 活性SN-38 浓度6/6野生型7/7突变型伊立替康及其活性代谢物SN38可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接 。第61页，共141页。UGT1A*28相关的伊立替康疗效(45级嗜中性白血球低下)结肠癌 (n= 59)毒性: 10%*28/*28毒性：50% 减少剂量或换药wt/*28毒性：12.5% 减少剂量或换药wt/wt毒性：0% 常规剂量Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004第62页，共141页。7. UGT1A1 基因与结直肠癌个体化医疗第63页，共141页。结直肠癌的发病率和

30、致死率居高不下，是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗外，化疗和分子靶向治疗是目前治疗结直肠癌的较为有效的方法。伊立替康是作用于细胞周期S期的喜树碱类药物，能够通过有选择性地抑制拓扑异构酶I的活性来干扰DNA复制。第64页，共141页。第65页，共141页。常见UGT1A1 基因突变UGT1A1*28：启动子区TA重复序列突变，野生型为6个TA重复，突变型为7个TA重复UGT1A1*6：211GA突变，形成三种基因型GG、GA和AA第66页，共141页。与野生型相比， UGT1A1 基因突变会使伊立替康药物代谢通路中 UGT1A1 酶活性降低3080%， UGT1A1*28突变基因携

31、带患者会 发 生 严 重 的 腹 泻 等 胃 肠 毒 性 ， 而UGT1A1*6突变基因携带者发生34级骨髓抑制、 中性粒细胞减少的比例明显增高十分影响患者的生活质量甚至会引起死亡。临床上UGT1A1 基因突变检测已经成为结直肠个体化医疗重要的步骤之一。FDA 推荐检测（证据 I类）第67页，共141页。案例1：结直肠癌的个体化治疗表达谱分析：癌与癌旁差别显著病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结直肠癌肝转移。第68页，共141页。药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。表达谱芯片数据表明：癌

32、组织TOP1表达2倍于癌旁UGT1A1分型：TATA box“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。测序数据表明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝基因型结论：推测适用伊立替康（化疗）筛选出5组候选药物组合：1.Irinotecan + Bevacizumab2.Sorafenib + Bevacizumab3.Erlotinib + Irinotecan4.Irinotecan + Decitabine5.5-FU + Cetuximab后续的PDX的药物敏感性实验结果验证了伊立替康敏感。第69页，共141页。病人的治疗情况2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术先进行化疗方案基

33、因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了伊立替康CEA和CA19.9明显下降。2014年8月底，手术切除肠上的病灶。继续化疗。2014年12月底，手术切除肝上病灶。CEA和CA19.9恢复到正常水平。第70页，共141页。例3：EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制

34、剂 ）mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 )凋亡增殖 第71页，共141页。增殖K-ras带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低（1）K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗 12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘天门冬）为主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔单抗)无效应EGFRTKG细胞膜突变K-rasK-ras的功能突变不受上游信号控制第72页，共141页。K-ras发生率及药物疗效 Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137 转移性结肠直肠癌 273例检测K-ras基因：1

35、2，13密码子7个常见突变野生型： 54.5% 突变型： 45.5% （Gly12Asp最多： 38.5%）西妥昔单抗（Cetuximab）治疗有效者的野生型为85.7% 有效者中也有突变型；无效者中也有野生型第73页，共141页。个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16MayK-ras基因型 检测不用西妥昔治疗用西妥昔治疗 西妥昔治疗治疗成功第74页，共141页。个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国治疗有效者平均每人节省60%费用40%疗效不好的病人避免罕见副作用Langreth, R.

36、 (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16 May进行Kras检测不进行 Kras检测$22.800$38.000$97.022$156.554是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治疗费用/人平均治疗费用/有效病人第75页，共141页。个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 我国西妥昔临床用法：每周注射一次。初始量第一周400mg/m2，随后每周250mg/m2。按中国人平均体表面积计算，第一次用7瓶（100毫克/瓶） ，以后每次用4瓶。4400元/瓶。首次量：44007=3

37、0800元；其后每次：44004=17600元。西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为16周，也即注射16次，合计费用为294800元。K-ras基因突变患者可平均节约30万元。第76页，共141页。3-5天时间；3000-5000元检测费用；300,000-500,000元治疗费用肿瘤生物标志物检测第77页，共141页。Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突变:19号外显子：Glu746-Ala750 缺失21号外显子：L

38、eu858Arg（2）携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好第78页，共141页。19-21外显子突变纯合子19-21外显子突变杂合子19-21外显子野生纯合子用 TKI (gefitinib)治疗用 TKI (gefitinib)治疗不用 TKI (gefitinib)治疗ECFR 检测根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI)第79页，共141页。售价：550元/片。每天口服药物费用550元，每月费用16500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16500元至99000元。 个体化用药降低非小

39、细胞肺癌治疗费用第80页，共141页。81例4：核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞 核赛汀治疗效应：癌细胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核赛汀作用靶标Her2 受体 (人表皮生长因子受体2)第81页，共141页。(1)曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强 机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞(2)曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化HER2阳性癌细胞核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物第82页，共14

40、1页。83核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞 核赛汀治疗效应：NOHer2-：核赛汀无作用靶标25%HER2+乳腺癌病人第83页，共141页。第84页，共141页。高血压病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly随机分两组CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*1

41、0+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg, bid 12w125mg, bid 12w25mg, bid 12w50mg, bid 12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常规治疗个体化治疗例5：美托洛尔治疗高血压的个体化用药A1A2A3B1B2B3第85页，共141页。第86页，共141页。第87页，共141页。转化医学（口号）精准医学（标准）个体化

42、医疗（目标）第88页，共141页。个体化医疗是精准医疗的一部分！第89页，共141页。个体化诊断个体化治疗精准医疗（Precision Medicine） 在检测个体分子分型基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案。其精髓在于根据肿瘤的分子分型进行个体化治疗。 第90页，共141页。背景: 什么是精准医学? 精准医学概念：依据个体的差异（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。在现代的拓展与深入：应用大量生物学数据（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技

43、术，分子影像技术、动态监测技术等）以及生物医学大数据计算分析技术（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。第91页，共141页。第三 个体化医疗（个体化用药）第92页，共141页。第93页，共141页。个体化医学A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individu

44、als precise genetic profile. 第94页，共141页。风险分析筛选/诊断个体化医学预测监测发病易感遗传缺陷预后早期查出预测可能的发病过程预测对药物的可能反应监测药物反应和发病反复健康状态无症状疾病状态慢性疾病/接受治疗状态合理治疗的适应病人分层 / 治疗选择有症状疾病状态第95页，共141页。个体化医学-基因组学医学-21世纪医学针对每个个体的基因谱，进行个体化的终身疾病检测、预防和治疗预警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列定期体检和血液带白参数检测预防(Preventive) 生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗(Personalize

45、d therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory) 病人了解疾病并参与用药选择第96页，共141页。个体化用药The use of information from a patients genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition - the right dose of the right drug to the right patients at the right time.The first appl

46、icable area in personalized medicine.第97页，共141页。个体化用药一种新的医学模式:个体化治疗 （Personalized Therapy），根据分子诊断提出治疗方案诊断分子诊断-预测反应 治疗理想反应打破试误医学的循环第98页，共141页。个体化用药-个体化医学的先行领域病人A 药ADRB 药 循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化用药疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应第99页，共141页。把“试误医学”当做标准医疗模式是不完善的旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学

47、” （Trial and Error Medicine）个体化用药循证医学：以群体数据为依据，对个体来说，仍为反复尝试，不断摸索，达到理想治疗的过程第100页，共141页。2022/7/17101“人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息，由此发展出1000余种疾病的基因诊断技术，目前已经有700余种用于临床。其中大部分可以诊断发病率低的遗传病，但是越来越多的基因诊断技术被用于广大人群，主要用于： 1. 疾病相关基因变异携带者的发现 2. 常见疾病的遗传风险预测和提示 3. 指导个体化用药基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类的健康医疗产生巨大的影响。” 美国国家疾病控制中心基因检测

48、部第101页，共141页。2022/7/17102美国疾病预防控制中心/第102页，共141页。2022/7/17103美国基因检测中心/第103页，共141页。中南大学湘雅医学院的个体化药物治疗服务2004年10月中南大学湘雅三院成立个体化治疗咨询中心；2006年中南大学临床药理研究所成立个体化用药基因检测中心；2010年，卫生行政部门批准，中南大学成立有独立法人资格的非赢利的湘雅医学检验所。第104页，共141页。中南大学湘雅医学检测所个体化治疗临床服务增加剂量减少剂量换药临床诊断湘雅医学检测所遗传变异分子诊断方案建议分子诊断书临床医生优化治疗方案第105页，共141页。需首先检测生物标记

49、检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5) 1马拉维若(抗逆转录病毒药) 2EGFR 表达等1Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu 过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼 b FDA批准药品说明书中的遗传变异要求检测推荐检测有报告第106页，共141页。生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损 (遗传性或获得性）2华法林6TPMT 变异2硫唑嘌呤 7UGT1A1 变异2伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡马西平 9尿素循环障碍(UCD) 2丙戊酸 10CYP2C9 突变等2华法林11Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异

50、 2华法林12家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD 缺损2拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异2*. 在危险人群中检测第107页，共141页。生物标记检测药物或代表药15C-KIT 表达3伊马替尼甲磺酸 16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1 变异等3尼罗替尼 18CYP2C19 突变3伏立康唑19CYP2C9 突变3塞来昔布20CYP2D6 变异3托莫西汀 21CYP2D6 和其他变异3 盐酸氟西汀 22第五对染色体长臂间隙基因缺损 3来那度胺 23DPD 缺损3卡培他滨 24E

51、GFR 表达3埃罗替尼25EGFR 表达等3吉非替尼 （头颈癌）26G6PD 缺损等3伯氨喹27NAT 变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异第108页，共141页。药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可

52、待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林第109页，共141页。检测基因检测内容位点1EGRF信号蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼疗效预测Condons 12/132细胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制药他克莫司起始剂量预测CYP3A5*33人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测GSTP1*B(A342G)4葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)伊立替康药物毒性预测UGT1A1*28UGT

53、1A1*65胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测TYMS_2R/3R6胞苷脱氨基酶(CDA)吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测CDA*37硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)巯嘌呤、咪唑嘌呤毒性与疗效预测TPMT*3C8表皮生长因子受体(EGFR)吉非替尼、埃罗替尼疗效预测EGFR_I/D9人白细胞抗原(HLA)卡马西平皮肤-粘膜毒性预测HLA-B* C 1502 /A10细胞色素氧化酶(CYP2D6)1受体阻断药疗效与剂量预测CYP2D6*10111肾上腺素受体(1-R)1R_Gly389Arg12细胞色素氧化酶(CYP2C9)-AT1受体阻断药疗效与剂量预测华法令起始剂量及毒性反应预测VK

54、ORC1_1639GA13维生素K环氧化物还原酶亚基1(VKORC1)CYP2C9*314血管紧张素转化酶(ACE)ACEI类药物疗效与剂量预测ACE_I/D15细胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗预测CYP2C19*2CYP2C19*3中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目第110页，共141页。检测基因检测内容位点16乙醛脱氢酶(ALDH2) 硝酸甘油疗效预测(冠心病)exon 12(GA)17细胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇疗效预测(乳腺癌)CYP1B1*318多药耐药基因(MDR1)紫杉醇、环孢霉素疗效预测 (卵巢癌、肝肾移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA34

55、35TMDR1-T1236C19四氢叶酸还原酶(MTHFR)5-FU毒性预测(卵巢癌)、疗效预测(胃癌)MTHFR C677T甲氨蝶呤毒性预测20二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性预测(消化道癌)DPYD*2A卡培他滨毒性预测(复发乳腺癌)21胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与疗效预测TYMS_2R/3R22X射线修复交叉互补基因1(XRCC1)铂类：依托泊甙疗效预测XRCC1(Ar399Gl)23细胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬疗效预测CYP2D6*1024硫酸基转移酶(SULT1A1)SULT1A1*225谷胱甘肽硫转移酶A1(GSTA1)环磷

56、酰胺疗效预测GSTA1*B26有机阴离子转运蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性预测多位点中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目第111页，共141页。2022/7/17112北京大学医学遗传中心 /index.htm分子诊断：1. Prader-Willi 综合征（Prader-Willi syndrome,PWS2. 延髓脊髓性肌萎缩（Spinal and bulbar muscular Atrophy,SBMA）3. 镰刀状贫血（Sickle Cell disease，SCD）4. 脆X综合征（Fragile X syndrome）5. V因子点突变分析 （Factor V def

57、iciency）6. 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）7. 强直性肌营养不良（Myotonic Dystrophy，DM）8. 脊髓小脑共济失调（Spinocerebella Axia,SCA）9. 腓骨肌萎缩症（CharcotMarieTooth disease，CMT）10. 脊索侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis ， ALS）11. 弗里德里西共济失调 （Friedreich Ataxia ，FRDA）12. 齿状核红核苍白球路易斯核萎缩 （Dentatorubarl-Pallidoluysian Atrophy

58、， DRPLA）13. 亨廷顿（Huntington disease ， HD）14. 安吉曼综合症 Angelman syndrome,(AS )15. 先天性无虹膜症(Aniridia)第112页，共141页。临床常用治疗窗较窄超过治疗窗用药风险增大药物反应个体差异大没有替代药物可选需要PGx（药物基因组）干预施行个体化治疗的药物第113页，共141页。个体化药物治疗临床服务广东福建安徽北京江西陕西重庆第114页，共141页。目标把药物基因组学的知识的普及和应用纳入公众健康决策过程扩展发展中国家的遗传药理学和药物基因组学知识运用遗传药理学和药物基因组学为人们提供医疗服务为遗传药理学和药物基

59、因组学研究提供地区性基础设施和平台涉及104 个国家, 覆盖78% 世界人口(国际遗传药理学倡导组织 )第115页，共141页。个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。个体化治疗是根据每个病人的遗传结构实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治疗方案，是个体化医学的先行领域；药物安全性是病人从个体化用药首先受益的领域；恶性肿瘤是目前呼唤和最需要个体化药物治疗的一类疾病；癌症靶向药物治疗的个体化用药就是一个典型的成功例子；个体化医学总结：第116页，共141页。当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗

60、，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。 第117页，共141页。Chinese Pharmacogenomics Network第118页，共141页。药物靶点发现药物靶点确证先导化合物筛选化合物库筛选上市先导化合物优化临床前研究临床试验I/II/III期药 物 基 因 组 学遗 传 药 理 学基因组学研究 发现、克隆 表型分析（转基因、基因敲除） 确定靶点（疾病