解热镇痛抗炎药作用和机制

1、解热镇痛抗炎药作用和机制本节要求：1. 阐述解热镇痛抗炎药的作用、机制2. 阐述阿司匹林的作用、用途、不良反应3. 比较其他解热镇痛药的作用特点及应用一、 解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药(antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs）亦称非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。 解热镇痛抗炎药的基本作用 共同作用机制 NSAIDs 结构不同，但是其解热、镇痛、抗炎作用的共同作用机制是：抑制花生四烯酸（AA

2、）代谢过程中的前列腺素合成酶（环氧酶(COX)）活性使前列腺素（prostaglandin, PG）合成减少。 当细胞受到某些刺激时，细胞膜中的磷脂在激活的磷脂酶A2（PLA2）的作用下，产生AA和血小板活化因子（PAF）。AA的代谢有两种途径： 环氧酶（COX）途径：生成前列腺素 ( PGs)和血栓素A2（TXA2 ） 脂氧酶（LOX）途径：生成白三烯（LTs) 解热镇痛抗炎药的基本作用共同作用机制花生四烯酸的代谢途径及产物 膜磷脂 PLA2 糖皮质激素 脂氧酶 花生四烯酸 COX NSAIDs PGI2合成酶(血管内皮) TXA2合成酶(血小板) PGH2 LTs 异构酶 还原酶参与过敏反

3、应 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2支气管收缩 扩张血管 诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集白细胞趋化 抗血小板聚集 发热致痛 收缩血管 收缩血管诱发炎症 收缩子宫研究发现COX有两种同工酶，它们是结构异构体。固有型： COX-1 表达于血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织，负责细胞间信号传递和维持细胞功能平衡，与正常生理功能相联系；诱导型： COX-2 是在炎症环境中以白细胞介素-1和TNF为主，刺激炎症相关细胞而诱生的，涉及炎症反应中炎症介质PGs的生成。 解热镇痛抗炎药的基本作用共同作用机制环氧酶的生理学和病理学意义 COX-1 COX-2 亚型 固有型 诱生型来源 绝大多数组织 炎症

4、反应细胞为主生成条件 自然存在 刺激后诱导产生主要生理学功能 保护胃粘膜 细胞间信号传递 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力 分娩 调节肾血流量和功能病理学 - 炎症反应 NSAIDs 抑制炎症部位的COX-2，可产生抗炎镇痛作用；抑制胃部的COX-1是导致胃肠道及肾脏不良反应的重要机制之一。近年来已开发出多种选择性COX-2抑制剂，较少波及胃肠道等不良反应，为理想的抗炎药。但COX-2在分娩、骨骼肌细胞生长等生理过程中发挥重要作用，而COX-1在炎症反应中的作用尚未完全排除，因此NSAIDs对COX-2的选择性并非越强越好。 解热镇痛抗炎药的基本作用共同作用机制 解热镇痛抗炎药

5、的基本作用二、药理作用与作用机制（一） 解热作用（二） 镇痛作用（三） 抗炎作用体温调节：体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下完成的，体温调节的高级中枢位于下丘脑前部视前区。体温调节中枢通过调节产热和放热两个过程，使体温调定点（set point）维持在37左右。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一）解热作用人体发热(fever)的原因：当人体受到病原体及毒素（组织损伤、变态反应、恶性肿瘤）刺激中性粒细胞释放内热源(IL-1、TNF、IFN、IL-6) ，进入下丘脑体温调节中枢，使PG（主要是PGE）的合成和释放增加，PGE作为中枢性发热介质使set point升高。使产热增

6、加、散热减少，产热大于散热，体温升至与调定点相适应的水平，引起发热。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一）解热作用 产 热 调定点 体温 散 热 PGE2 (下丘脑) COX NSAIDs 内热原 中性粒细胞 病原体和毒素 NSAIDs降温的机制解热的作用机制： NSAIDs能抑制下丘脑AA代谢过程中的COX，使PG合成减少，使体温调解中枢的体温调定点恢复正常，增加散热使体温下降。对脑室直接注射PG引起的发热无效，也不影响产热过程。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一）解热作用特点：本类药物解热效果良好，可靠而迅速。其作用主要增强散热过程，对产热过程一般不影响。

7、所以只可以使发热者的体温降低至正常，不能降至正常体温以下；对正常人的体温无影响。氯丙嗪可抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，不仅使发热病人的体温降低，也可降低正常人体温。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一）解热作用发热是机体的一种防御反应，不同的热型又是诊断疾病的依据，所以一般的发热不要急于使用解热药。但体温过高或持久发热会消耗体力，并引起头疼、失眠、昏迷、惊厥等，严重者可危机生命，应适当应用解热药缓解症状。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一）解热作用作用特点：1.镇痛作用部位主要在外周；2.对轻、中度慢性钝痛有效，如关节疼、神经痛、头痛、月经痛；对急性

8、锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效；3.无耐受性和成瘾性。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（二）镇痛作用NSAIDs的镇痛作用机制 组织损伤 组胺,缓激肽等 痛觉感受器 疼痛 H+,K+ COX PGs NSAIDs 1+1+3=5 NSAIDs 与吗啡的镇痛作用比较 NSAIDs 吗啡 作用部位 主要在外周 中枢 成瘾性 无 有成瘾性和欣快感 用途 慢性钝痛 各种疼痛 机制 抑制PG合成 激动阿片受体 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（二）镇痛作用NSAIDs镇痛作用机制： 主要通过抑制外周病变部位的COX，使 PGs合成减少而减轻疼痛。 解热镇痛抗炎药的基本

9、作用二、药理作用与作用机制（二）镇痛作用 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（三） 抗炎、抗风湿作用炎症是由损伤细胞的酶分解产物诱发的、防止组织损伤扩大、促进损伤部位修复、以防御为主的局部组织反应。是一个复杂的病理过程，它的发生发展与PG、缓激肽、组胺、5-HT、LTs等炎症介质密切相关。PG是引起炎症反应的主要活性物质，炎症局部有大量的PG产生，能够扩张血管、增加血管通透性、引起局部组织水肿，同时可以增敏缓激肽、组胺等物质的致炎作用，使炎症进一步加重。抗炎机制：1. 抑制炎症部位COX，使PG合成减少，炎症减轻；2. 降低白细胞的趋化性；减少缓激肽的形成；抑制透明质酸酶；3.保护

10、溶酶体膜，抑制水解酶释放，使致炎致痛介质减少。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（三） 抗炎、抗风湿作用抗炎作用特点：除苯胺类药物外，绝大多数药物兼有抗炎和抗风湿作用。本类药物只能减少炎症的渗出，缓解炎症的红、肿、热、痛等症状，但不能完全阻止炎症的发展和并发症的发生，对病原菌所致的炎症无效，临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎的对症治疗。 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（三） 抗炎、抗风湿作用 解热镇痛抗炎药的基本作用二、药理作用与作用机制（一） 解热作用（二） 镇痛作用（三） 抗炎作用机制：抑制下丘脑、病变部位、炎症部位COX，使PG合成减少二、非选择性环氧酶抑制

11、药按化学结构分类：1. 水杨酸类：乙酰水杨酸；2. 苯胺类：对乙酰氨基酚；3. 吡唑酮类：保泰松；4. 其他有机酸类：布洛芬；双氯芬酸；吲哚美辛；（一）、水杨酸类阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸 ） 民间很早就用柳树皮解热镇痛，18世纪后叶，人们发现柳树皮中的有效成分为水杨苷，水解可产生水杨酸，1893年合成乙酰水杨酸，110余年以来，一直广为应用。不仅发现新的药理作用和新用途，而且还研制出多种新剂型如肠溶片、泡腾片等。 代谢：水杨酸主要由肝药酶代谢，但代谢能力有限且个体差异较大。Aspirin用量直接影响血中代谢物水杨酸盐含量及t1/2。用量少于1g时，按一级动力学消除，t1/2约2-3

12、h；用量大于1g时，按零级动力学消除，t1/2延长为15-30h。（长期大量使用应调整剂量）（一）水杨酸类阿司匹林 【药动学】排泄：水杨酸盐主要经肾排泄。约50与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合，25被氧化代谢，其余部分以水杨酸盐随尿液排出。当剂量增大时，结合反应饱和，水杨酸盐排出量增加，尿液pH可影响排泄速度。尿液呈碱性，解离多，重吸收少，排出多（85）；反之，排出少（5）。 Aspirin中毒解救时需碱化尿液。（一）水杨酸类阿司匹林 【药动学】1.解热镇痛2.抗炎抗风湿 3.影响血栓形成4.其它（一）水杨酸类阿司匹林 【药理作用与临床应用】1.解热镇痛 作用较强，常与其他药配成复方制剂，用于感冒发热

13、、肌肉痛、关节痛、经痛、神经痛等慢性钝痛。（一）水杨酸类阿司匹林 【药理作用与临床应用】2.抗炎抗风湿 作用较强，但用量要比解热镇痛剂量大，最好用至耐受量（防中毒）。对急性风湿热疗效迅速可靠，2448h退热，缓解关节红肿及剧痛 ，血沉减慢；治疗类风湿关节炎可使关节炎症消退，疼痛减轻，目前仍是风湿和类风湿性关节炎的首选药。（一）水杨酸类阿司匹林 【药理作用与临床应用】3.影响血栓形成 小剂量Aspirin不可逆抑制血小板COX，使血小板TXA2合成减少，抗血小板聚集，抑制血栓形成。 大剂量Aspirin可逆抑制血管壁中COX，使前列环素（PGI2）生成，促进血小板聚集和血栓形成。（血小板中COX

14、对Aspirin的敏感性较血管壁中的高，所需浓度为1/10）（一）水杨酸类阿司匹林 【药理作用与临床应用】花生四烯酸的代谢途径及产物 膜磷脂 PLA2 糖皮质激素 脂氧酶 花生四烯酸 COX NSAIDs PGI2合成酶(血管内皮) TXA2合成酶(血小板) PGH2 LTs 异构酶 还原酶参与过敏反应 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2支气管收缩 扩张血管 诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集白细胞趋化 抗血小板聚集 发热致痛 收缩血管 收缩血管诱发炎症 收缩子宫 临床常用小剂量Aspirin（75100mg/d）预防血栓形成，治疗缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗死患者，降低死亡率和再梗死率。（

15、一）水杨酸类阿司匹林 【药理作用与临床应用】1.胃肠道反应2.凝血障碍3.过敏反应4.水杨酸反应5.瑞夷综合征（一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】1.胃肠道反应 常见上腹部不适，恶心、呕吐。原因:为有机酸，可直接刺激胃粘膜（小剂量）和延脑催吐化学感受区（大剂量）； 剂量大，疗程长，易引起胃溃疡或无痛性胃出血. 原因:局部刺激；抑制胃粘膜合成PG（抑制胃酸分泌，抑制平滑肌收缩，增加粘膜血流量，保护胃粘膜）；抑制血小板聚集肠溶片、餐后服用、同服抗酸药或胃粘膜保护剂（一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】2.凝血障碍 小剂量即能抑制血小板聚集，用药后延长出血时间。长期使用或大剂量可抑制凝血酶原生

16、成，对抗维生素K的作用，导致低凝血酶原血症，易引起出血。用VitK可预防。 （一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】3.过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。可诱发哮喘称为“阿司匹林哮喘” 原因：抑制COX，PGs合成受阻，AA生成的LTs等脂氧酶代谢产物增加，支气管痉挛；PGE2可扩张支气管，抑制PGE2合成，诱发哮喘。肾上腺素治疗效果不佳，但糖皮质激素雾化吸入治疗有效。（一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】4.水杨酸反应 剂量过大时（5g/d）或敏感者会出现。表现为： 头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降、视力减退，严重者可出现酸碱失衡甚至精神失常等中毒反应，称为水杨酸

17、反应。一旦出现，应立即停药，可加服NaHCO3碱化尿液加速排出。（一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】5.瑞夷综合征(Reyes syndrome) 国外报道，病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用Aspirin，偶致瑞夷综合征，表现为严重肝损害合并脑病，可致死。 10岁以下病毒感染者禁用。（一）水杨酸类阿司匹林 【 不良反应 】胃溃疡患者禁用或慎用；严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病患者禁用；术前一周停用； 哮喘、荨麻疹病史者禁用 （一）水杨酸类阿司匹林 【禁忌证】（二）苯胺类对乙酰氨基酚（扑热息痛)【药动学】口服易吸收，1h达Cmax。主要在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性

18、代谢物。大剂量时经肝微粒体混合功能酶代谢为对乙酰苯醌亚胺，为有毒代谢中间体，与谷胱甘肽结合解毒。长期用药或过量中毒时，体内谷胱甘肽被耗竭时便以共价键与肝、肾中重要酶不可逆结合引起肝细胞、肾小管细胞坏死.解热镇痛作用缓和持久，其中解热作用与阿司匹林相似，但镇痛作用较弱。对血小板和凝血机制及抗炎抗风湿无明显影响。这是因为该药抑制丘脑PGs合成和释放较强，而对外周PGs合成和释放抑制较弱。 2 常用的解热镇痛抗炎药（二）苯胺类对乙酰氨基酚（扑热息痛)【药理作用与临床应用】临床可用于感冒发烧、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等；阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘者可选用对乙酰氨基酚代替；因不诱发溃疡和瑞夷综合症,儿童因病毒感染引起发热头痛需用NSAIDs时，首选对乙