重组蛋白及多肽生物制品行业发展情况简析

1、重组蛋白及多肽生物制品行业发展情况简析 作者：姜敏来源：国泰君安证券一、行业监管部门和行业政策1、行业监管部门根据重组蛋白及多肽生物制品行业目前在全球的发展现状，其产品主要作为细胞培养基添加成分应用于细胞培养基市场，安全性要求更高的制药辅料级产品和医药级产品普遍还处于研发阶段中。目前我国对工业用细胞培养基成分尚且没有相应的行业准入门槛，根据行业惯例，细胞培养基成分在安全性上满足理化特性稳定、符合培养基配方要求、无菌无毒即可。而对于准入门槛和安全性要求更高的制药辅料和医药级产品，其主要受制药行业政策监管。目前，我国医药行业由国务院下辖的五个部门分别监督管理，这些部门在医药行业的主要监管职能如下表

2、所示：部门主要职能卫生和计划生育委员会制定医药行业发展战略和长远规划，对医药行业经济运行进行宏观调控，负责医药和行业的统计、信息工作，药品药械储备及紧急调度职能。国家食品药品监督管理总局负责对药品及其医疗器械的研究、生产、流通及使用尽心个行政监督和技术监督，包括市场监管、注册审批、GMP及GSP认证、推行OTC制度、药品安全性评价等。国家发展与改革委员会制定药品价格政策，监督价格政策的执行，调控药品价格总体水平。人力资源和社会保障部拟定医疗保险的规则和政策，编制国家基本医疗保险和工商保险药品目录。根据我国药品注册管理制度，药物研发完成临床前研究部分后，需要企业将临床前研究获得的结果整理并上报C

3、FDA，申请开展临床试验，获得批准后方可开始进行临床试验。因此，从临床试验阶段开始，将正式纳入药监部门的监管体系。医药行业目前尚未形成正式的协会组织，国内该行业企业之间主要通过学术会议、展览会等形式进行交流。医药及生物行业的产业政策和研发投入对公司业务及长远发展具有重大影响。2、行业监管体制医药行业是关系到国人身体健康、生命安全的特殊行业，其生产、流通等环节，均受到国家相关管理部门的严格管制。医药行业涵盖了化学药、生物制品、中药、医疗器械等子行业，各子行业除受共同的政策法规约束外，还受到各子行业政策法规约束。（1）药品的生产许可证制度根据中华人民共和国药品管理法第七条规定，在我国开办药品生产企

4、业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证，凭药品生产许可证到工商行政管理部门办理登记注册。无药品生产许可证的，不得生产药品。药品生产许可证应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。（2）药品的生产质量管理制度根据中华人民共和国药品管理法第九条规定，药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。（3）药品注册管理制度研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关

5、资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。（4）国家药品标准制度国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国卫生部药品标准、中华人民共和国药典。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。国家药品标准没有规定的，须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的规范标准执行。（5）药

6、品定价制度自2000年11月原国家计委发布关于印发药品政府定价办法的通知后，国家逐步调整药品价格管理形式，药品价格实行政府定价和市场调节价。国家医保目录药品价格，甲类由国家发展与改革委员会定价，乙类由省级价格主管部门定价，目录外药品价格由市场调节。医疗机构药品集中招标采购试点工作若干规定（卫规财发2000232号）、关于集中招标采购药品有关价格政策问题的通知（计价格200188号）等文件规定，县及县以上医疗机构参照价格主管部门公布的最高零售价格和市场实际购销价格进行药品集中招标采购。（6）处方药和非处方药分类管理制度我国实行处方药和非处方药分类管理制度。根据药品品种、规格、适应症、剂量及给药途

7、径不同，对药品分别按处方药与非处方药进行管理。处方药必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用；非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用。国家药监局负责处方药与非处方药分类管理办法的制定。各级药品监督管理部门负责辖区内处方药与非处方药分类管理的组织实施和监督管理。处方药和非处方药分类管理，是国际通行的药品管理模式。通过加强对处方药和非处方药的监督管理，规范药品生产、经营行为，引导公众科学合理用药，减少药物滥用和药品不良反应的发生、保护公众用药安全。3、行业法律法规医药行业的相关法律法规如下：序号法律法规及政策发布年度相关文号1中华人民共和国药品管理法2001

8、中华人民共和国主席令第四十五号2药品管理法实施条例2002中华人民共和国国务院令第360号3药物临床试验质量管理规范2003国家食品药品监督管理局令第3号4药品进口管理办法2003国家食品药品监督管理局令第4号5药物非临床研究质量管理规范2003国家食品药品监督管理局令第2号6药品经营许可证管理办法2004国家食品药品监督管理局令第6号7药品注册管理办法2007国家食品药品监督管理局令第28号8国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）2009版2009卫生部令第69号9关于加强基本药物质量监督管理的规定2009国食药监法2009632号10关于建立国家基本药物制度的实施意见2009卫药

9、政发200978号11关于公布国家基本药物零售指导价格的通知2009发改价格20092498号12关于国家基本药物品种检验工作的指导意见2009国食药监稽2009764号13关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见2009国食药监安2009771号14国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）2009人社部发2009159号15药品生产质量管理规范2011卫生部令第79号对行业具有重大影响的行业政策如下：（1）促进生物产业加快发展的若干政策（国务院办公厅，2009年6月）加快培育生物产业，是我国在新世纪把握新科技革命战略机遇、全面建设创新型国家的重大举措。生物医药领域：重点发

10、展预防和诊断严重威胁我国人民群众生命健康的重大传染病的新型疫苗和诊断试剂。积极研发对治疗常见病和重大疾病具有显著疗效的生物技术药物、小分子药物和现代中药。加快发展生物医学材料、组织工程和人工器官、临床诊断治疗康复设备。推进生物医药研发外包。大力推进生物产业基地发展：鼓励与生物产业相关的企业、人才、资金等向生物产业基地集聚，促进生物产业基地向专业化、特色化、集群化方向发展，形成比较完善的产业链。在基础条件好、创业环境优良的区域，逐步建立若干个国家级生物产业基地。国家在创新能力基础设施、公共服务平台建设以及实施科技计划、高技术产业计划等方面按规定给予重点支持。对行业的影响：促进产业培育、加大产业扶

11、持力度。（2）生物产业发展“十二五”规划（国务院，2012年12月）大力开展生物技术药物创制和产业化。促进疫苗升级换代，重点推动新型疫苗（包括治疗性疫苗）研发和产业化。加速治疗性抗体等蛋白质和多肽药物的研制和产业化，促进核酸类药物发展。加快长效注射剂、非注射给药系统等新型制剂技术及产品的开发。促进血液制品综合利用水平的升级，支持重组血液制品的研制和产业化。加快生物技术药物高品质规模化发展。建设生物技术药物发现、评价、检测、安全监测等公共技术平台，完善生物技术药物产业体系。推动我国生物技术药物的质量标准达到国际先进水平，推动生物技术药物企业和产品通过相关国家或国际组织的认证，提高产品国际市场份额

12、。对行业的影响：有利于重组血液制品的研发及产业化。（3）医药工业“十二五”发展规划（工信部，2012年）“抓住国内外医药需求快速增长和全球市场结构调整的重大机遇，落实培育和发展战略性新兴产业的总体要求，大力发展生物技术药物、化学药新品种、现代中药、先进医疗器械、新型药用辅料包装材料和制药设备，加快推进各领域新技术的开发和应用，促进医药工业转型升级和快速发展。（一）生物技术药物紧跟世界生物技术发展前沿，结合国内疾病防治需要，加快发展人源化/人源单克隆抗体药物、疫苗、基因工程蛋白质及多肽药物，积极开展核酸药物、基因治疗药物、干细胞等细胞治疗产品的研究，突破生物技术药物产业化的技术瓶颈，开发自主知识

13、产权产品，抢占世界生物技术药物制高点。”对行业的影响：推动基因工程蛋白质及多肽药物的研发。（4）单采血浆站管理办法（卫生部，2008年）“所称单采血浆站是指根据地区血源资源，按照有关标准和要求并经严格审批设立，采集供应血液制品生产用原料血浆的单位。单采血浆站由血液制品生产单位设置，具有独立的法人资格。其他任何单位和个人不得从事单采血浆活动。”对行业的影响：对新设浆站设立了严格的门槛，间接影响血浆供应，从而提升非血浆来源的重组人血清白蛋白等产品的市场需求。（5）关于印发中国遏制与防治艾滋病行动计划（20012005年）的通知（国务院办公厅，2001年5月）从2001年起，国家将不再审批新的血液制

14、品生产企业。对行业的影响：对血液制品生产企业进行限制，间接影响血浆供应，有利于非血浆来源的重组人血清白蛋白等替代类产品的研究发展。二、行业的发展情况1、行业发展现状及前景重组人蛋白及多肽产品的生产制造属于生物医药行业中的新兴领域。仅就人血清白蛋白来看，在人血清白蛋白通过现代生物技术获得重组之前，只能从人类血浆或动物血浆中提取血清白蛋白。直到1981年美国的Genentech公司从细菌大肠杆菌中首先表达了重组人血白蛋白，此后，英国Delta生物技术公司、日本绿十字（GreenCross）公司和美国的默克（Merck）公司相继投入了大量的人力物力，在酵母中成功表达了重组白蛋白，并达到了规模化生产的

15、水平。英国Delta公司的重组白蛋白已在药物辅料领域得到了欧洲药物监管部门的审批，而作为人血白蛋白替代品的注射药物重组白蛋白目前还都处于临床试验阶段。虽然目前尚且没有同类新药通过临床试验，但一旦该等药物研发取得成功，植物源重组人血清白蛋白能迅速实现规模化生产，并作为血浆源产品的替代品迅速满足市场需求，不仅具有较大的临床贡献，该行业也将实现爆发性的增长。2、行业所处生命周期重组人蛋白及多肽类生物制药行业在全球范围内尚且处于起步阶段，仅由少数研究机构和企业组成，相关产品均处于研发投入期。3、行业与行业上下游关系行业上游为重组源人蛋白或多肽产品的原材料供应商，在产品的生产过程中，根据重组系统的不同，

16、主要原材料分为酵母、植物作物（目前以水稻为主）、动物等，行业原材料为植物或动物等生物品，其成本低廉且供应充足，不会出现因上游供应紧张而制约行业发展的情形。行业下游为对人蛋白或多肽产品有需求的医疗、制药、食品、美容等行业，公司行业的下游应用领域广泛、市场需求旺盛，对行业的长远发展有积极影响。然而行业目前处于起步阶段，产品需要较长时间才能获得下游客户的认可，整个行业需努力在研发上实现突破，方能实现发展。三、行业竞争环境及竞争对手分析1、行业竞争环境植物源重组人血清白蛋白所处细分行业的竞争环境如下：人血清白蛋白属于血液制品，目前其主要来源于人血浆，血液制品的安全性和供应量是影响行业格局的关键因素。目

17、前，我国血浆总体供应量不足、血浆综合利用率偏低，各血液制品企业竞争激烈，血浆源人血清白蛋白市场集中度也不高，但由于血浆短缺问题将一直存在，人血清白蛋白也将一直处于供不应求的状态。2、竞争对手分析在国际范围内，重组人血白蛋白在培养基领域及制药辅料领域替代血浆源白蛋白已形成一定趋势，医药领域已有相关项目进入临床试验阶段。国际上研发出重组人白并实现应用的企业有美国的VentriaBioscience公司、英国的诺维信公司、日本三菱公司。在我国，重组人白蛋白主要运用于培养基市场，仅有少数项目进入制药辅料的临床试验阶段。除公司以外，我国正进行相关研发的企业包括华北制药以及浙江海正药业。美国Ventria

18、Bioscience公司曾利用基因转化获得了表达人溶菌酶和人铁乳蛋白以及人血清白蛋白的转基因水稻，在1998年已得到美国农业部(USDA)的种植批准。2008年美国农业部(USDA)的环境署通过对这三种转基因水稻的安全评估，认可其安全性。目前Ventria公司转基因水稻生产的重组人血清白蛋白年产量约100公斤左右。诺维信公司是全球工业酶制剂和微生物制剂的主导企业，拥有超过40%的世界市场份额。2006年诺维信收购英国Delta生物技术公司，掌握开发重组人血清蛋白作为细胞培养介质的重要专有技术。目前该企业已经上市了酿酒酵母rHSA的培养基级、辅料级和人干细胞培养级3个产品。目前Merk公司的麻风

19、腮三联疫苗已经采用诺维信的重组人白蛋白产品作为保护剂。日本田边三菱制药公司是日本第六大制药公司，于2007年由田边制药株式会社与三菱制药公司合并成立，1994年日本的绿十字GREENCROSS公司（三菱公司的前身）研发的重组人白产品被批准进入二期临床。后来临床三期数据造假，绿十字停止了该产品研究。绿十字公司被三菱公司收购后，重新开始临床试验，现在已进入一期或二期，但产品还没有通过临床阶段。华北制药集团有限公司是我国最大的制药企业之一，目前国内仅有华北制药的重组人血白蛋白药用辅料通过国家食品药品监督管理局的审批，并于2011年获得了疫苗辅料的临床试验批件，拿到药用辅料级基因重组人血白蛋白的药品生

20、产许可证，该项目设计产能15万吨，能生产纯度达99.9999%的白蛋白产品。浙江海正药业股份公司是国内领先的原料药生产企业，在业内，海正药业拥有较强的新药研发能力，近年来正积极谋求从原料药向仿制制剂药企转型。根据该公司的公开信息披露，该企业研发的重组人血白蛋白制剂及辅料产品已于2013年申报药品临床试验批件。四、行业进入壁垒1、技术壁垒生物制药行业企业一般具有自主知识产权，其核心研发团队或关键技术人员在相关领域具备多年研发经验，且研发水平较高，其核心技术一般具有国内或国际先进性，因此，本行业具备高技术壁垒。从成熟的创新生物新药产品上市前的研发历程看，其小试、中试、临床前、临床、产业化注册为基本

21、流程，各阶段立项所包含的重要工作内容和预估时限如下表所示：项目重要工作内容预估时间靶标确定靶标优化6-12个月小试项目基本工艺流程6-12个月样品制备和检测药效作用研究中试项目基于产业化目的的生产工艺完善6-12个月满足临床前研究所需量的样品制备稳定性研究质量标准及检测临床前研究项目药学研究15-18个月药理学研究毒理学研究临床试验计划和方案申报临床批件进临床试验的必备准入程序12-18个月临床研究项目临床样品制备3-6个月I期临床试验6-12个月II期临床试验12-24个月III期临床试验24-32个月产业化注册项目产品的未定生产和质量标准完善6-12个月生产注册申请及研究现场核查3-6个月

22、新药技术审评12-24个月生产现场核查3-6个月GMP认证3-6个月生物制品是生物制药行业产品的主要注册类别。生物制品结构复杂，制备难度大，成本高。为提升药品质量，加强生物药品种的综合管理，我国食品药品监督总局颁布的药品注册管理办法规定生物制品并不具有原料药新药证书，也就是说生物制药企业并不能通过向其他企业购买生物制品原料药然后经过自身制剂加工来注册新药，因此其行业壁垒较传统化学药物高，开发周期也较一般化学药物更长。生物制药行业内的企业竞争主要来源于企业原研药物的立项准确程度和研发速度，拥有同类生物制品中较先进入流通渠道品种的生物制药企业往往能占据更大的市场优势。而长达7至8年的研发时间，更需

23、要企业拥有行业经验十分丰富的研发团队来保证新药的研发成功，同时又要保证研发药物能通过最终药监局的审核，风险较大，时间成本较高，对新进入企业构成较高的进入壁垒。2、产品壁垒新药在专利保护期内具有排他性，因此药品的研发制造具备较高产品壁垒。加之公司产品是基于自主生物技术研制的血液制品替代品，其科学技术含量高，产品安全性要求也高，将很难被仿制。3、人才壁垒技术研发能力是医药制造最重要的核心竞争力之一，对医药企业的发展起着决定性的影响。医药制造行业涉及多种专业领域，对技术、设备、工艺路线、生产环境的要求非常严格，对于研发人员的技术水平、经验积累等综合素质有很高的要求。生物医药行业在我国仍处于起步阶段，

24、人才比较稀缺。生物制药及研发属于技术密集型行业，对高端技术人才的持续性需求十分大，企业核心技术人才的招揽和留存需要耗费较高的成本，核心团队的稳定性受到企业文化、公司发展平台、公司行业竞争力、公司技术领先性、公司管理层凝聚力、公司激励机制的综合影响，因此，本行业存在很高的人才壁垒。4、资金壁垒2007年10月国家药监局颁布药品GMP认证检查评定标准后，医药企业在技术、设备、人才等方面的投入越来越大。就生物医药行业而言，目前重要的仪器设备仍主要依赖进口，费用昂贵。新药的研发需要持续、高额的资金投入，其投入回收期长，且能否全额回收存在较大不确定性，只有具备一定的行业影响力及较高的技术优势、产品具备很

25、好的市场前景、企业具备较强的经营能力及人才优势，才能不断地吸引资金开展新药研发，才有可能完成产品的面世并保持业绩的增长。生物制药行业是知识密集型、资金密集型产业，需要企业做持续不断的资金投入、人力投入，而创新药漫长的研发时间，加大了新药研发的不确定性，研发失败的风险大，企业需要有承担资金投入损失的能力。从新药的研发过程来看，需要经过靶标确定、小试、中试、临床前、临床批件申请、临床、产业化注册等基本流程，这个过程伴随着时间、资金、设备等的投入。巨大的资金投入，构成了进入此行业的资金壁垒。因此，本行业存在较高的资金壁垒。5、政策壁垒药品使用关系到人民的生命健康，因此国家在制药行业准入、生产经营等方

26、面制订了相关的法律、法规，以加强对药品行业的监管，且行业监管力度非常严格。药品生产企业必须首先取得企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并颁发的药品生产许可证，并同时具备中华人民共和国药品管理法规定的经营条件，包括具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；具有保证药品质量的规章制度；通过GMP认证；同时，药品生产必须严格执行中华人民共和国药典等强制性药品生产与经营的标准和规范。药品经营企业必须取得药品经营许可证。医药行业严格的监管体系在客观上构成了进入本行业的政策性壁垒。五、影响行业发展的有利和不利因素1、有利因素（1）国家政策的大力支持按照国务院发布的生物产业发展规划（以下简称“规划”），支持和鼓励大生物产业（包括生物医药、生物农业、生物制造、生物能源等大生物产业）的发展，到2020年，生物产业要成为国民经济的支柱产业。五年时间生物产值要翻番，规划具体目标为：20132015年，生物产业产值年均增速保持在20%以上。国家将会加大投入，以促进生物产业的发展。公司所处细分行业可归为规