学习欧盟药品风险管理制度

1、学习欧盟药品风险管理制度背景介绍 适用范围 MAA/MAHs风险管理概述和要求 定义附件一:上市后安全性研究流行病学方法附件二:风险最小化方法附件三:风险管理计划书写模板框 架上市前的诸种限制 样本量 受试人群年龄、性别、种族 并发症、合并用药、使用条件、使用时间、随访等 严格、特定时限内背 景 介 绍 数据统计阶段对于安全性问题与真实呈现的多重、复杂结果之间的判定也十分棘手通常认为: 针对某一（些）适应症的某一药品，在其被批准上市时，我们通常认为其对于目标人群的风险/效益评价是正向的。 并不意味着所有真实已存在的或者潜在的风险已被认识到背 景 介 绍 药品安全有关（药物警戒）的问题是通过我们

2、现有的不良反应自愿上报系统发现的。风险的管理，通常包括四步，即风险监测、风险评估、风险最小化、风险沟通。 具体药品，其风险-多重性：严重程度、病人个体差异以、公共医疗（服务质量）。背 景 介 绍 风险管理制度： 与药物警戒相关的所有活动与干预行为，主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险，并对所采取的干预措施的有效性予以评价。背 景 介 绍 风险管理是一个持续的过程，贯穿于每一个药品的整个生命周期。但是，根据不同产品获得信息的程度、风险是否被认识、对公众健康的影响程度、处在该产品生命周期的具体阶段以及科技与法规的发展程度，风险管理的具体措施与行为将会不同。欧盟在制定风险管理计划时，对上

3、述影响因素均予以了考虑。背 景 介 绍 适 用 范 围上市许可持有者（Marketing Authorisation Holders, MAHs）上市许可申请人（Marketing Authorisation Applicants, MAAs）对药品上市前和上市后两个阶段均适用 风险，哪些与临床以及非临床相关的安全问题。 提供药物警戒和风险管理的方案 法 律 基 础此部分不展开讲风险管理概述和要求13个部分 概述 风险管理计划 在什么情况下制定资料的要求安全性特征描述 药物警戒计划 风险最小化措施及其所需条件评估 风险最小化计划 风险最小化措施 /工作上市许可 确保风险最小化措施的有效实施 风

4、险管理计划实施的总结 风险管理计划更新材料的提交 一、风险管理制度概述定义目的：针对某一具体药品或某一类药品，无论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。 风险与效益的辨证关系效益风险 管理重点应当放在如何减少其“风险”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就应被考虑，因为对于病人而言，尽可能的治疗好其疾病是最有益的。二、风险管理计划第一部分：安全性特征描述药物警戒计划第二部分：风险最小化措施及其所需条件的评估风险最小化计划（当需要采取非常规风险最小化措施时）三、在什么情况下应当制定RMP对于下列产品进行上市许可时：任何有含一种新的活性成份的产品所有类生物制品仿制/衍生药 （当其被

5、仿或对照（原研）药的某一特定风险最小措施已被确认时）对于有显著改变并进行上市许可时。（增加新剂量、改变给药途径、改变工艺的生物技术产品、适应症的显著变化等） 三、在什么情况下应当制定RMP通过“集中许可程序” ： 已知的活性成份 衍生药与其对照（原研）药相比可能产生其他风险时 申请列入产品专论 复方制剂申请三、在什么情况下应当制定RMP当MAA/MAHs在任一产品的生命周期内的任一时期，发现应当关注的与安全有关的问题时，均应主动上报提交。风险管理计划的提交是非强制性的，在其提交申请前可以与管理当局共同探讨。在一个产品生命周期的任何时候（例如上市前、上市后）都可以被要求提交风险管理计划 。四、资

6、料的要求与上市申请其他资料一并提交 ，格式要求更新报告独立上交五、安全性特征描述就是对一个药品重要已识别风险、重要潜在风险以及其他重要的遗失（忽视）信息的综述。 应当告知任何可能使用该药品的公众，其可能遭受的风险和突出的安全性问题，并向公众保证，将在上市后进行相关的调查、研究，以真实还原其风险/效益状况。 五、安全性特征描述非临床 临床 （使用人群安全性数据的局限性 （上市后使用人群（非研究性质） ） 上市前未被列入研究范围的人群（上市后） 不良事件/不良反应（对潜在风险的深入评价） 已确认和潜在相互作用 （声明：将更深入研究） 流行病学 （附件A） 药理学分类效应 欧盟的其他要求-过量相关

7、、可能造成传染源传播 、因非法目的误用 、药品核准标示外使用 、药品核准标示外使用于儿童 ）五、安全性特征描述（总结）已识别（确认）风险 是指已发生的一个不良事件，现存证据能够充分地证明其与药品存在关联。 潜在风险 是指一个不良事件，存在某些证据，怀疑与药品存在关联性，但某被证实。 遗失（忽视）信息 是指哪些在提交“风险管理计划”时仍未获得的可能与药品安全相关的信息，这些信息可以预示该药品一旦上市可能发生某些安全性问题。 六、药物警戒计划以安全性特征描述为基础，并就已被确认的风险提供建议性措施（管理、技术）。药物警戒计划不能够只是将当前的安全性信号监测系统“修修补补”，更不能作为其替代品。常规

8、的药物警戒（当没有特殊的问题需要关注时） 额外的药物警戒开展和相关措施计划 重要已确认、潜在风险或重要遗失信息 ，提出适当的措施。安全性问题措施计划六、药物警戒计划额外的药物警戒开展和相关措施计划 仅开展常规的药物警戒不足以规避所有安全性风险 譬如，某一个药品具有某种潜在风险，而这种潜在风险在治疗人群中具有非常显著的背景发生率，当其发生时，就很难识别其到底是产品本身的作用还是“正常”的结果。 当MAA/MAHs对是否应该开展额外的其他药物警戒工作存在疑惑时，应当与管理当局（CA）进行沟通。 六、药物警戒计划目的主要锁定在以下方面： 在一个较大规模或者不同人群中研究其发生率； 与对照药品进行发生

9、率差异性的比较； 在不同剂量和暴露时间，其风险危害度的考量； 识别风险影响因素； 进行性关联性评价。 六、药物警戒计划安全性问题措施计划 安全性问题建议性措施的目的建议性的措施建议性措施的基础（实施基础）对安全性问题的监测和建议性的措施评价和报告的时间点针对每个安全性问题的控制措施要制定实施计划，并要在计划中予以陈述和声明 七、风险最小化措施及其所需条件评估对于任何一个安全性命题，应当就其是否需要制定风险最小化方案提出评价意见 。程度严重且性质特殊 e.g警告 ：恬如其份 ，与其他的信息资料一并出现，或者直接加入说明书和印在产品包装上。（常规） 风险最小化控制实施可以被叫停，其中最重要的一种情

10、形是，该产品无法达到安全、有效的使用目的。 用药错误（命名、制剂形式、产品信息、使用说明、包装、装置 ）-在研发、上市前产品设计阶段八、风险最小化计划 针对药品的每一个安全性问题所制定的，控制或减少其安全风险发生，以达到风险最小化目的的各种管理举措的详尽实施方案。常规和额外（非常规） 一个安全性问题，要达到风险最小化的目的，所制定的实施措施可能是一种，也可能是多种。举例 （致畸风险）九、风险最小化措施 对于具体产品的风险最小化措施给出十分精确的指导是十分困难的，因为针对不同产品的安全性问题是不同的，在制定风险最小化管理举措时，必须针对具体问题提出建议，而不能泛泛而谈。 -与管理部门早期沟通之后

11、轮廓介绍附件B 九、风险最小化措施风险沟通 不但是风险管理非常重要的一个环节，而且也是风险最小化的一个非常重要举措。 产品特征描述总结、患者信息手册、其它教育材料 针对不同目标人群，根据要达到的不同效果，其沟通内容的详细程度、文字的表达形式以及措辞等均应不同。 正在制定更加深入、详尽的指南 十、上市许可在上市申请过程中所提出的各种限制与条件，可以被作为风险最小化的具体举措 。随着产品上市后的具体使用情况而被不断的补充、完善和修订。 “法律地位”:使用范围（例如，只能在医院中使用）或者处方人的资质（例如，某一领域的专家）进行框定。对于处方药，仍然可以附加一些限制性要求，例如严格处方管理或特殊处方

12、管理，对其处方类别加以控制。政府与企业双方提出十、上市许可一个药品获得上市许可，无论是销售还是使用，通常附带有各种强制性约束条件，包括只有达到什么条件才能够使用于患者。这就是我们通常所讲的一个药品的“法律地位” 。十一、确保风险最小化措施的有效实施精力、经费投入说明。弥补措施。有效性的评价，也将助于理解和认识所制定的具体措施，针对具体的安全性问题是否是最适宜的。 十一、确保风险最小化措施的有效实施风险最小化的评估（无论任何时候 ）针对某一药品的相关研究越来越多，哪么将相关内容进行汇总，设立数据库，将在风险管理中发挥越来越多的作用。如果将处方数据库与病人临床治疗结果进行深入链接，哪么针对“处方过

13、程适宜性”的研究，可以被深化设计为减少风险性研究。 十一、确保风险最小化措施的有效实施如果风险可以被直接度量，哪么出于伦理和实际操作的考虑，许多前瞻比较性研究将不能再行开展。 采用比较的方法在干预和非干预之间进行研究是非常困难的 。 （e.g 迟发、非常罕见 ）对于新上市药品，只有和已上市产品的历史数据进行对照，才能制定出风险最小化计划。 认为不可行，可以运用新的研究方法进行监测和评价。 十二、风险管理计划实施的总结针对每一个重要安全性问题开展工作的总结（表格） 安全性问题 措施s所有开展工作以及所取得成果的总结 某一项具体建议性实施方案（例如，前瞻安全性对照研究）往往不只是为了说明某一种安全

14、性问题 十二、风险管理计划实施的总结在提交研究结果时，应当制定一个时间表，并按照时间进度组织相关成果。对于时间进度的安排应当从以下方面进行考虑：什么时候可能监测到一个已被假设发生率、并在预置的可信区间内的不良反应。当然，在对这一发生率进行假设时，其对患者和公众的风险影响程度，一定应在可接受的范围内。什么时候是可能对一个与多种风险因素相关的不良反应进行充分、准确评价的最好时间点。十二、风险管理计划实施的总结什么时候可以开展相应的安全性研究，而又是什么时候可以得到预期结果。 所建议的风险最小化措施应当与风险的严重性和危害程度相对匹配。针对最小化措施效力的评价应当尽早开始，而风险程度越高，对其控制措施效力的评价应当越频繁。 十三、风险管理计划更新材料的提交此部分不展开讲附件A：药品上市后安全性研究流行病学研究方法 研究设计主动监测