免疫缺陷病儿科学上海交通大学医学院附属新华医院

1、免疫(miny)缺陷病(immunodeficiency disease)上海交通大学医学院附属新华医院(yyun)儿内科陈嫕共七十五页小儿(xio r)免疫系统发育单核/巨噬细胞中性粒细胞T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及Ig补体和其他(qt)免疫分子共七十五页新生儿出生(chshng)时T淋巴细胞T细胞总数少CD4+T细胞相对(xingdu)较多，CD4/CD8比例高达34Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病CD45RA+T细胞比例较大，CD45RO+T细胞比例较少细胞因子产生不足：IFN-和IL-4等共七十五页可达正常成人水平但自身合成的数量很低，主要(zhyo)是来自母体母体IgG出生

2、后逐渐被分解代谢6个月时母体来源IgG全部消失，因此36月龄婴儿血清IgG水平降到最低点1岁时IgG达到成人的60%，6岁时才能达到成人100%的水平 新生儿出生(chshng)后IgG的变化共七十五页 IgG分为(fn wi)IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类 自身合成IgG各亚类的发育过程不全相同，达成人水平的年龄为：IgG1为5岁；IgG3在10岁左右；IgG2和IgG4约为14岁共七十五页母体的IgM不能通过(tnggu)胎盘，出生时胎儿自身合成的血清IgM含量小于200-300mg/L正常新生儿出生4-7天以后IgM迅速上升，可能与肠道细菌抗原刺激导致的IgM免疫应答有关

3、如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原的刺激，可能存在着宫内感染 新生儿出生(chshng)后IgM的变化共七十五页新生儿出生(chshng)后IgA的变化不能通过胎盘，1岁时20%，12岁时达成人水平(shupng)脐带血IgA很少超过50mg/L，若增高同样提示宫内感染的可能生后2-3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到IgAIgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护共七十五页健康儿童血清(xuqng)免疫球蛋白含量（g/L）年龄组IgGIgAIgM新生儿5.190-10.790(8.490)0.001-0.018(0.0009)0.018-0.120(0.069)4m-3.050-6.8

4、70(4.970)0.110-0.450(0.280)0.310-0.850(0.580)7m-4.090-7.030(5.560)0.210-0.470(0.340)0.330-0.730(0.530)1y-5.090-10.090(7.590)0.310-0.670(0.490)0.980-1.780(1.380)3y-6.600-10.39(8.240)0.580-1.000(0.790)1.100-1.800(1.450)7y-7.910-13.070(10.720)0.850-1.710(1.280)1.200-2.260(1.730)12y-8.270-14.170(11.220)

5、0.860-1.920(1.390)1.220-2.560(1.890)小儿(xio r)内科学，1995:413共七十五页免疫缺陷(quxin)病=抵抗力低下？共七十五页免疫缺陷(quxin)病定义（immunodeficiency，ID）是指免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白细胞介素、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺失(qu sh)或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。共七十五页免疫(miny)缺陷病分类原发性：相关基因突变(j yn t bin)或缺失继发性：生后环境因素影响 共七十五页以抗体缺陷为主的体液免疫(miny

6、)缺陷（50%）联合免疫缺陷（20%）吞噬细胞数量和功能缺陷（18%）以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%）补体缺陷（2%）免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病原发性免疫(miny)缺陷病分类（七大类）共七十五页发病率以活产婴计算：1/10000 （1981年日本和1983年澳洲的报道）香港报道：1/8000目前我国大陆尚无统计学报道按1/10000的发病率，我国每年新出生的2500万新生儿中应有2500个，累计病例至少(zhsho)38万我院30年来（1980年）共发现150多例共七十五页原发性免疫缺陷(quxin)病=反复感染？共七十五页临床表现（三大(s

7、n d)症状）反复感染自身(zshn)免疫性疾病肿瘤共七十五页 严重感染 不易治疗(zhlio)好的感染 反复感染 条件性致病菌感染感染(gnrn)共七十五页自身(zshn)免疫性疾病与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高IgM血症慢性(mn xng)肉芽肿病补体缺陷湿疹-血小板减少伴免疫缺陷易伴发的自身免疫性疾病关节炎SLE，关节炎血细胞减少症ITP中性粒细胞减少克隆氏病SLE溶血性贫血免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%14%）共七十五页肿瘤(zhngli)免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常(zhngch

8、ng)人群高100-300 倍共七十五页 一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上严重鼻窦炎 一年中有2次以上肺炎 在非常见部位(bwi)发生深部感染2次以上 反复发生深部皮肤或脏器感染 需要应用静注抗生素才能清除感染 非常见或条件性致病菌感染 家庭有PID病史者原发性免疫缺陷病预警(y jn)症状病史共七十五页 生长发育缓慢或仃滞 1岁以后缺乏淋巴结或扁桃体 皮肤病变：毛细血管(mo x xu un)扩张，出血点，皮肤霉菌 红斑性狼瘡样皮疹等 共济失调(A-T) 一岁以后出现的顽固性鹅口疮 慢性口腔溃疡体征 具有以上两个或两个以上的征象(zhngxing)，就需要提高警惕。 共七十五页 实验

9、室检查(jinch)初筛试验进一步检查特殊(tsh)或研究性实验共七十五页初筛试验(shyn)血清免疫球蛋白 IgG，IgM，IgA （B细胞功能）外周血淋巴细胞计数及形态(xngti)胸腺：X 线检查白细胞计数或四唑氮兰试验（ NBT试验）补体共七十五页CD3、CD4、CD8 （T细胞(xbo)亚群）CD19（ B细胞数量）CD56/16（ NK 细胞 ）IgG亚类（14）进一步检查(jinch)共七十五页特殊(tsh)/研究性实验 细胞因子： IL-2，IL2R，IFN，IFNR 基因(jyn)检测：BTK ，CD40L，WASP共七十五页思考题免疫(miny)缺陷病的诊断有哪些方法？共七

10、十五页X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷(quxin)胸腺发育不全联合免疫缺陷病几种(j zhn)常见的原发性免疫缺陷病共七十五页 连锁无丙种球蛋白血症 （X-linked agammaglobulinaemia，XLA ）又称Bruton病（1952年发现）1993年发现本病与编码前B细胞胞浆内酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，btk）基因突变有关(yugun) 突变可致B细胞发育的信号传导受到障碍，使B细胞分化受阻，导致成熟B淋巴细胞大量减少突变的形式多样，目前文献报道有180种以上共七十五页男性4 6月龄以后起病(q bn)反复

11、化脓性细菌性感染多为呼吸道感染，也有全身感染临床(ln chun)特点共七十五页几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下 IgG 2g/L ( 200mg/dl ) IgA 0.02g/L ( 2mg/dl ) IgM 0.1g/L ( 10mg/dl )循环(xnhun)B细胞显著，通常占总淋巴细胞0.5%以下T淋巴细胞细胞的数量和功能均无损btk基因缺损，基因定位于X染色体长臂Xq21.3-22位置免疫学特征(tzhng)共七十五页T细胞(xbo)亚群变化共七十五页B细胞(xbo)和NK细胞变化共七十五页62145-6215562155-62145Exon10RExon10FBtk基

12、因突变(j yn t bin)cDNA mutation:989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAACodon change:MTRS286_289RWYSKMother status:carrier共七十五页与婴儿(yng r)暂时性低丙种球蛋白血症鉴别特征年龄IgMIgGIgA分子缺陷(quxin)B细胞IgG替代?XLA先天（6mo）低缺如/低缺如/低B细胞酪氨酸激酶缺如/低是婴儿暂时性低丙球血症12岁正常低正常未明存在不共七十五页是一组病因不明的、主要(zhyo)影响抗体合成的PID是一种迟发性免疫缺陷病CVID免疫学特征常见变异型免疫(miny)缺陷

13、病 （Common Variable Immunodeficiency，CVID） 抗体形成缺损 IgG 2.5g/L ( 250mg/dl ) IgA 大多数病人也降低 IgM 大多数病人也降低 循环B细胞 细胞免疫：正常或缺乏辅助功能共七十五页起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女(nnn)都可发病高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多自身免疫性疾病增多 （溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等）淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病 （淋巴组织增生）临床(ln chun)特点共七十五页与CVID鉴别(jinbi)特征年龄性别(xngbi)IgMIgG

14、IgA分子缺陷T细胞XLA先天（6mo）男低缺如/低缺如/低B细胞酪氨酸激酶正常CVID任何年龄男、女低低低未明正常或缺乏辅助功能共七十五页共七十五页X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷(quxin)胸腺发育不全联合免疫缺陷病几种(j zhn)常见的原发性免疫缺陷病共七十五页发病率：白种人1/5001500，日本人1/18500，中国人1/500010000Th2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关男女均可发病，家族中可数人发病轻症无症状婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）可伴发自身免疫性疾病(jbng)、哮喘和肠道吸收不良共七十五页血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高

15、分泌型IgA明显减少部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平(shupng)应避免使用IVIG，易产生抗IgA抗体而发生过敏反应共七十五页X连锁(lin su)无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷胸腺发育不全联合免疫缺陷病（SCID）几种(j zhn)常见的原发性免疫缺陷病共七十五页胸腺发育不全又称DiGeorge 综合征 （1964年）目前(mqin)已知80%90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之为CATCH22综合征共七十五页CATCH 22（取共同(gngtng)的病损首位字母）Cardiac defectsAbno

16、rmal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia心脏缺陷面容异常(ychng)胸腺发育不良腭裂低血钙共七十五页胸腺发育不全甲状旁腺(ji zhun pn xin)发育不全-咽弓发育不良-咽弓发育不良主要表现（四大(s d)临床症状）T细胞减少反复感染（病毒感染）低钙血症手足搐搦心血管异常法乐四联征和大血管异常（如主动脉弓中断等）面颅发育异常腭裂、人中短和低位耳等共七十五页男孩14个月支气管肺炎先心病免疫功能低下低钙血症左侧(zu c)面瘫DiGeorge综合症共七十五页外周血淋巴细胞计数(j sh)减少（即1000个/mm2）CD3+T淋

17、巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE升高血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低胸部X线片检查胸腺影缺如实验室检查(jinch)共七十五页正常(zhngchng)胸腺6个月以内的婴儿(yng r)看到胸腺阴影，一般在10g以上看不到阴影，多在4g以内预示胸腺发育不良共七十五页DiGeorge综合症胸腺缺如(qu r)的胸片共七十五页X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷(quxin)胸腺发育不全联合免疫缺陷病几种常见(chn jin)的原发性免疫缺陷病共七十五页是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒

18、感染最常见的症状表现为难治性腹泻(fxi)、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮）有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状，其原因可能与轻微移植物抗宿主反应（GVHR）多在1岁内死于严重感染 严重(ynzhng)联合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）共七十五页T- B+NK-Ig-X性连锁遗传的SCID约占总病例的50%60%，最常见(chn jin)的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以

19、参与c所启始的信号传递 共七十五页 常染色体隐性遗传有重组酶活化(huhu)基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍约50%还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺陷少数，网状发育不良为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍T-B-NK+Ig-共七十五页Figure: a photo of a patient with SCID candida albicans in the mouth男孩，8个月反复肺炎(fiyn)、鹅口疮一个舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig 共七十五页Figure: a photo of a patient with SCID

20、GVHD and BCG accination男孩，4个半月发热，肺炎，肝脾肿大，卡介苗接种(jizhng)后3个月仍留有溃疡，输血后出现皮疹和腹泻共七十五页T细胞(xbo)亚群变化共七十五页B细胞(xbo)和NK细胞变化共七十五页Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencing IVS6-17Deletion in patientNormal control: Intron 6 IVS7-11 Deletion in patientNormal control: Intron 7 487bp

21、 deletionPatient 1: deletion between Intron 6 and intron 7Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon (TAA)created at position 342, predicted premature termination (R285fsX342) 共七十五页Carr

22、ier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis Causative gene: IL2RG in X-chromosomePCR amplified for each exon for sequencingNo PCR product for amplification of exon 6, 7 and 8Suspected large deletion, try other primer pairs combinationDeletion mutation including

23、exon 7 and 2 primer site found (IVS6-71 to IVS7-11del487) Mother diagnosed as heterozygous carrier by PCR directlyPrimer PairExon 6F/8RPrimer Pair Exon 5F/8R-ve controlPatientMotherNormal-ve controlPatientMotherNormal共七十五页伴高IgM的免疫(miny)球蛋白缺乏症（Hyper IgM syndrome，HIGM）T+CD40L-B+IgMIgG分四型，最常见为X性连锁遗传，即型

24、占70%，T细胞(xbo)表面CD40L基因突变所致体外淋巴细胞培养T细胞表达CD40L减少是诊断的要点之一共七十五页B细胞T细胞独特型转换(zhunhun)CD40CD40LTCRMHC-Ag细胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-感染(gnrn)细胞外病原菌细胞内病原菌T-B细胞相互作用共七十五页patientcontrolCD40LFig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGM共七十五页CD40 ligand gene mutations identified in this studyExon

25、5 cDNA mutation: 672-675delCTCACodon change: L205fsX240Mother status: not carrier11319495-1131949411319492-11319495共七十五页伴有其他(qt)特征免疫缺陷病共七十五页Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photothrombocytopenic purpura eczema 共七十五页共济失调毛细血管(mo x xu un)扩张症患儿图片眼部球结膜毛细血管(mo x xu un)扩张患儿的外观形态共七十五页治疗(zhlio)一般(ybn)治疗加强宣传与护理，预防感染感染时应用合适的抗生素治疗对症治疗： WAS给于血小板，胸腺发育不全给于钙剂和Vit DT细胞缺陷患儿禁种活疫苗T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，应先用射线（20003000rad）处理血制品应严格筛查CMV，以防血源性CMV感染共七十五页B 细胞缺陷(quxin)： IVIGT 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植补体缺陷： 血浆基因治疗：ADA，SCID （11例）免疫缺陷对症(du zhng)治疗共七十