镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药概述和作用机理

1、镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 概述和作用机理中枢神经抑制剂 CNS Inhibitors第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节抗精神失常药(精神障碍治疗药) Anti-psychiatric disorders drugs (Psychotherapeutic Drugs)Anti-epilepticsAnti-psychoticsSedative-hypnoticsCNSCommon feature第一节 镇静催眠药Section I Sedative-hypnotics 镇静催眠药作用简介:广泛治疗神经活动的某些轻

2、度病态兴奋症状；镇静药: 抑制紧张、焦虑和失眠等精神过渡兴奋状态，从而平静、安宁，并改善睡眠；催眠药: 进一步抑制CNS功能，进入睡眠状态，还可抗惊厥抗震颤和肌肉松弛作用。 1.1 Classification镇静催眠药镇静药催眠药全麻药据用量和作用分类承上启下1.1 Classification!镇静催眠药苯二氮类酰脲类醛类氨基甲酸酯类据化学结构分类水合氯醛丙二酰脲类地西泮乙内酰脲类苯巴比妥苯妥英钠抗癫痫药要求掌握12Section 21.2 巴比妥类药物 Barbiturates化学结构分类特点理化通性构效关系体内代谢合成通法典型药物： 苯巴比妥1.2 Barbiturates1) 巴比妥

3、类药物的化学结构 丙二酰脲General Formula of Chemical Structures of BarbituratesBelong to Pyrimidine family巴比妥类药物的结构母核巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates2) 巴比妥类药物的分类(1)名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 2) 巴比妥类药物的分类(2)名称 R1 R2

4、 R3 X作用时间 用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 镇静、催眠 2) 巴比妥类药物的分类(3)名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前给药 2) 巴比妥类药物的分类(4)名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH

5、3 CH3 O 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 0.75h 催眠、静脉麻醉药 3) 巴比妥类药物的理化通性互变异构性：内酰胺结构酸性：活泼亚甲基，-NH-CO易水解性：酰胺环巴比妥类药物的互变异构内酰胺 Lactam 内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim巴比妥类药物的酸性1)巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。2)5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中

6、形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。+ CO24)巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响体内代谢过程对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响药物名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸100无效pKa越大，作用时间越短,起效越快脂水分配系数对药物作用的

7、影响(1)lgP 值 2.0 的药物，易于透过血脑屏障。5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 10，最好7 8。烯烃取代，体内易氧化，作用时间短；引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失。脂水分配系数对药物作用的影响(2)酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用。2-羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。体内代谢过程对药效的影响1)5-R oxidation；2)2-S

8、 desulfidation；3)Lactam hydrolysis；4)N-demethylation.Metabolism in vivo结果：脂溶性下降，脑内浓度降低而失活。5) 代谢过程对药物作用影响(1)5-R oxidation5位上的取代基可以是直链烷烃、支链烷烃、芳烃或烯烃。如为支链烷烃或烯烃，在体内易被氧化代谢；作用时间短。如为直链烷烃或芳烃；则在体内不易被氧化代谢，大多以原药排泄，因而作用时间长。 5) 代谢过程对药物作用影响(1)1. 5位取代基的生物氧化(1)5) 代谢对药物作用的影响(2)5位取代基的生物氧化(2)5) 代谢对药物作用的影响(3)5位取代基的生物氧化(

9、3)5) 代谢对药物作用的影响2. 脱硫5) 代谢过程对药物作用的影响3. 酶促水解开环5) 巴比妥代谢对药物作用的影响N-脱烃基巴比妥类药物使用特点和限制疗效确实，生产简便，历史悠久；停药反跳，成瘾和依赖性，安全性不及苯二氮类；肝酶诱导活性，耐药性；过量引起中毒，甚至死亡；老年人耐受性差，引起严重嗜睡，精神不振。6) General Synthesis MethodRetro-synthesis tree：Raw material analysis： a. Malonate diethyl ester； b. Chloride alkane； c. Urea or thiourea； d.

10、Catalyst: strong base.Heterocyclic ring was formed after the radicals are introduced.合成通式 【典型药物】苯巴比妥【别名】鲁米那 Luminal【化学名称】5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮【英文名称】5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione【药理作用】作用于GABA，抑制脑干网状上行激活系统的传导功能。镇静、催眠、抗癫痫。PhenobarbitalRetro-syn：General route？Raw material

11、analysis： a . Malonate diethyl ester ； b. Chloro benzene?直接入苯基亦较难: 须通过苯环上的亲核取代反应进行，苯环上无吸电子基时很难发生！Retro-synthesis：An alternative route省去直接引入苯基的步骤Raw material analysis： a . Oxalate diethyl ester instead of malonate diethyl ester； b. Benzyl chloride instead of chlorobenzene. Synthetic Route环合氰基化水解酯化苯乙酸

12、乙酯加热脱羧2-苯基丙二酸二乙酯乙基化苯巴比妥理化性质1. 白色有光泽的结晶性粉末，味微苦，不溶于水；2. 弱酸性( 5,5-二取代)；3. 水解性(粉针剂)；分子内酰胺环5,5-二取代巴比妥类化合物的通性互变异构异构、酸性、水解理化性质4. 双缩脲特征反应: 与银盐及铜盐反应。双缩脲反应：在强碱性溶液中，双缩脲与CuSO4形成紫色络合物，称为双缩脲反应。凡具有两个酰胺基或两个直接连接的肽键，或能过一个中间碳原子相连的肽键，都有双缩脲反应。 1.3 苯二氮类药物 Benzodiazepines发展类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物地西泮苯环七元亚胺内酰胺环苯环该类药物已取代巴比妥类成

13、为镇静催眠、抗焦虑首选药，其中一些也用作抗癫痫药。杂环母核【化学名称】：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮苯二氮基本结构命名补充知识：额外氢的标明法杂环母核含有最大数非累积双键，杂环上某个碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ，该氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。如： 1H-苯并二氮杂 2H-苯并二氮杂 3H-苯并二氮杂 指示氢的定义指示氢是指：已经达到了最大不饱和程度的环，由于饱和的原子位置发生变化，而导致了双键位置异构。这样为了区分环内双键位置异构体，就用指示氢指示出饱和原子的位置。

14、应用额外氢(Indicated Hydrogen 指示氢)表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加H，这样来区别可能的异构体。1.3.1 苯二氮类发展及结构类型发展特点：1950安定药物研究中发现苯二氮结构；1960发展，利眠宁的发现：目标产物：误认产物：利眠宁喹唑啉N-氧化物By accident苯并庚氧二嗪Stembach利眠宁的偶然发现 氯氮Chlordiazepoxide 是本类中第一个用于临床的药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用，副作用小。Librium1) 苯二氮类药物发展及结构类型 经构效关系研究，得地西泮Diazepam(又名安定Valium)，

15、及一系列同型药物。R1R2R3R4X+ zepamNamesCH3HHClODiazepam地西泮HHHNO2ONitrazepam硝西泮HHClNO2OClonazepam氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClOFlurazepam氟西泮CH3HFClOFludiazepam氟地西泮 CH2 HFClOFlutoprazepam氟托西泮HOHHClOOxazepam奥沙西泮CH3OHHClOTemazepam替马西泮HOHClClOLorazepam 劳拉西泮CH2CF3HFClSQuazepam夸西泮安定系列同型药物西泮类药物1) 苯二氮类药物发展及结构类型 在1, 2位上拼合三唑环

16、，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强。R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam稳定性和受体亲和力提高艾司唑仑：后半夜易醒1) 苯二氮类药物发展及结构类型 在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam前半夜易醒1) 苯二氮类药物发展及结构类型在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑Me

17、xazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam1) 苯二氮类药物发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用。RNamesC2H5依替唑仑 EtizolamBr溴替唑仑 Brotizolam 苯二氮类药物的结构类型SAR？2) 苯二氮类药物的构效关系 A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl；在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降。依替唑仑2) 苯二氮类药物的构效关系B环(1) 是活性必需结构 1-N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团； 2-羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性

18、下降。2) 苯二氮类药物的构效关系B环(2) 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性 3位引入羟基使毒性下降； 4, 5位双键饱和，活性下降； 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低；2) 苯二氮类药物的构效关系C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低。2) 苯二氮类药物的构效关系苯二氮, 3位手性中心与B环构象, 对映体活性强弱, 假平伏键。两构象能垒相差不多，室温可转化，无光学活性。3) 苯二氮类药物作用机理中枢神经抑制性递质-氨基丁酸(GABA)，作用于GABA受体(配体依赖性Cl-通道)，使与其偶

19、联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮受体(BZR)与GABA受体复合，当苯二氮类药物占据BZR时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。苯二氮类作用机制BZs受体-GABAA受体-Cl通道复合体Review of Sedative-hypnotics 镇静催眠药的结构类型!镇静催眠药苯二氮类丙二酰脲类醛类氨基甲酸酯类据化学结构分类地西泮苯巴比妥Review of Sedative-hypnotics SAR of barbituratesProperties of barbituratesSAR of

20、benzodiazepinesMechanismBZ+BZ-R BZ+BZ-R复合物促GABA与GABA-R结合Cl通道开放频率Cl通道内流细胞膜超极化 抑制作用苯二氮受体拮抗剂用于苯二氮类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性Antagonist:急性中毒解救药物中毒解救机制：拮抗苯二氮结合位点巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效4) 苯二氮类药物的体内代谢5) 苯二氮类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解 2-甲氨基-5-二苯酮和甘氨酸水解产物：1,2-4,5-苯二氮类药物的典型代表地西泮 Diazepam地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。口服

21、后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1-去甲基及3-羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性。地西泮溶于硫酸在紫外(365nm)显黄绿色荧光。【典型药物】 地西泮化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one DiazepamChemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H- or 1H-

22、1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮IUPAC规定的化学命名规则命名稠环化合物时，应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮母体为苯并二氮杂，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢(Indicated Hydrogen 指示氢)表示饱和位置，以避免出现歧义。表示方法为位置上加H，区别异构体。(1H-苯并二氮杂; 2H-苯并二氮杂; 3H-苯并二氮杂)

23、地西泮母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。据命名原则，优先用额外氢表示结构特征(羰基)的位置。2-酮基为特征结构，余两个饱和位置1、3位用氢(化)表示。 故有：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。Properties：Hydrolysis 水解时在1,2-，4,5-间开环，两过程平行进行。4,5-开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。1,2-4,5-Properties of derivatives当7-和1,2-有强吸电子基团(氯原子、硝基、三唑环等)存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服

24、后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5-上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。SAR of Diazepam derivatives七元亚胺内酰胺环是活性必需的4,5双键被饱和或并入四氢噁唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基团,如硝基,明显增强活性引入吸电子基团,如氟,明显增强活性 以长链烃基取代,如环 氧甲基,可延长作用Retro-synthesis analysis of Diazepam3-苯-5-氯异噁唑起始原料分析3-苯-5-氯异噁唑：苯并异噁唑杂环母核盐酸乌洛托品：氯乙酰氯：Synthesis Route of Diazepam3-苯-

25、5-氯异噁唑甲基化还原酰化环合【典型药物】奥沙西泮 【化学名称】7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 【别名】舒宁，去甲羟安定 【活性】 为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药OxazepamProperties1.白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于乙醇。2.奥沙西泮具旋光性，右旋体 左旋体3.具水解性：分子中的内酰胺及烯胺结构，与地西泮的异同！Properties2-苯甲酰基-4-氯苯胺 重氮化偶合 橙红色偶氮化合物, 区别与地西泮, Why? 其它类镇静催眠药醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类：选择性作用于中枢苯二氮受体亚

26、型BZR1内源性催眠物质水合氯醛(Chloral hydrate)化学名：2,2,2-三氯-1,1-乙二醇 水合氯醛：用作催眠药、抗惊厥药。 为三氯乙醛的水合物，久贮会缓慢分解而显酸性，水溶液对石蕊试剂呈酸性反应，遇热可促进分解，加热至沸点分解为三氯乙醛和水。本品无醛的一般反应，与氢氧化钠共热分解产生氯仿和甲酸钠，成澄明两液层，并有氯仿臭溢出。制备：三氯乙醛与其1/5容量的水，在有机溶剂中反应。白色透明晶体。咪唑并吡啶类唑吡坦 Zolpidem选择性作用于中枢苯二氮受体亚型BZR1的催眠药具有较强的镇静催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。极少产生耐药性、依赖性。唑吡坦酒石酸盐内源性促睡眠物质多肽

27、类：九肽类 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu天然产物：吲哚类褪黑素 Melatonin茉莉缓解焦虑、促进睡眠的效果堪比传统药物，上瘾、过量使用致死几率更低。 启发：改变茉莉香气分子结构，达到更强治疗效果。第二节 抗癫痫药Section II Antiepileptics抗癫痫药作用简介防止或减轻CN病灶神经元过度放电，或提高正常脑组织的兴奋阈，减弱来自病灶兴奋扩散。调节GABA系统，提高抑制型递质GABA的浓度，预防和控制癫痫病。Structural Classificatio

28、nAnti-epileptics巴比妥类二苯并氮杂类脂肪羧酸类乙内酰脲类苯二氮类磺酰胺类据结构分类苯妥英钠扑米酮卡马西平丙戊酸钠舒噻美艾司唑仑Antiepileptic agent1.巴比妥类及其同型抗癫痫药(1)苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年美沙比妥 Metharbital 1952年1.巴比妥类及其同型抗癫痫药(2)苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药(1)乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因(钠) Ph

29、enytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药(2)噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大乙内酰脲-NH- 被电子等排体-O-取代。噁唑烷酮类【TD】三甲双酮(Trimethadione) 对造血系统毒性较大，效果差，

30、仅作为三线药物用于癫痫小发作。Oxazolidinediones2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药(3)丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选效果最好，常用于小发作。丁二酰亚胺类结构通式乙内酰脲-NH-以其电子等排体-CH2-取代而得。General Formula of Succinimides2.乙内酰脲类及其同型抗癫痫药(4)开环类似物苯乙酰脲 Phenacemide 1951年结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates苯巴比妥Ph

31、enobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲Phenacemide结构类似性总结 3.苯二氮类抗癫痫药地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态， 咪达唑仑 Midazolam4.二苯并氮杂类抗癫痫药 卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarba

32、zepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性二者临床用途相同西平: 二苯并氮杂类versus: 西泮: 苯二氮类西平类 与 西泮类药物结构异同?5.脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide:1978年，广谱低毒增加脑内GABA浓度为广谱抗癫痫药Carboxylate acid derivatives6. 氨基酸类抗癫痫药(1)GABA体内生物合成及代谢6. 氨基酸类抗癫痫药(2)拟GABA药物卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调卤加比 (

33、Halogabide)模拟-氨基丁酸为 GABA 的前体药物。Halogabide 的脑内代谢加巴喷丁 (Gabapentin)1-(甲氨基)环己烷乙酸，与 GABA 相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。6. 氨基酸类抗癫痫药(3)GABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫通过不可逆抑制 GABA 氨基转移酶，提高脑内 GABA 浓度而发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。7. 其它类型抗癫痫药(1)GABA再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放7. 其它类型抗癫痫药(2)其它磺酰胺类抗癫痫药舒噻嗪(Sultiame)属丁烷磺内酰胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，唑尼沙胺(Zonisamide)的作用与苯妥英及卡马西平相似，