临床研究设计类型(研究生)（行业经验）

1、临床研究设计类型 主讲：胡利人1课堂上课两大类： 观察性研究： 描述性研究 病例对照研究 队列研究 实验性研究： 随机对照实验（RCT） 前后对照实验 交叉对照实验基本原则： 随机 对照 盲法 重复 注意问题： 保证研究对象的代表性 保证组间的可比性 测量规范化 避免偏倚病例对照研究(case-control study)5课堂上课 FDA（美国食品药品管理局） 耶鲁大学 PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中风） 感冒、减肥 FDA委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性

2、中风项目的结题报告”方法：12配比的病例对照研究 病例为1994年12月到1999年7月期间美国Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潜在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。 主要结果: 3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49 (单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期内服用PPA感

3、冒药与HS关联的调整OR值为1.23(LCR=0.75，P=0.245); 3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；女性首次服用PPA感冒药与HS关联的调整 OR值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。 研究结论: PPA可增加发生HS的风 险。 FDA决策的依据 一、定义、分类与特性 定义：病例对照研究是选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（或某些）可能危险因素的比例，判

4、断暴露危险因素是否与疾病有关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。 分类： 按研究目的： 探索性病例对照研究 验证性病例对照研究 按设计类型： 成组匹配病例对照研究 个体匹配病例对照研究 特性 1、属于观察性研究方法 2、设立对照 3、观察方向由“果”至“因” 4、难以证实因果关系 二、用途 1、探索疾病的可能危险因素 2、用于药物有害作用的研究 3、探讨影响疾病的预后因素 4、评价某种疫苗在现场使用中的流行病学效果 三、设计与实施 （一）确定研究目的，提出研究假设 （二）病例的选择 统一诊断标准，规定人口特征和外部特征。 来源：医院病例 社区人群病例 队列内病例 类型：新发病例 现患病例 死

5、亡病例 （三）对照的选择 采用与病例相同的诊断标准明确排除的非患者作为对照，并依照病例的人口学特征和外部特征的相同要求选择对照。 医院病例或门诊病人 一般人口、 邻居、同事、亲属 防止配比过度(over-matching) （四）样本含量估计 （五）暴露因素的确定与资料收集 暴露因素的确定：与目的有关的变量绝不可少，且尽量分解、分细。每项变量有明确的规定，尽可能采用国内外统一的标准。 资料的收集：主要以现场询问的方式进行，应有专门设计的调查表，要求病例组与对照组均使用同一调查表。尽可能选择客观指标。调查人员应统一培训，对待病例组和对照组均应同样认真，以同样的方式询问。 （六）资料分析 成组资料

6、分析 1、资料整理 2、统计学检验 检验病例组和对照组的暴露率的差异是否有统计学意义。即a/(a+c)和b/(b+d)的比较。 用以下公式 3、计算暴露与疾病的关联强度 采用比值比(odds ratio ,OR)来估计。比值(odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。 病例组的比值= 对照组的比值= 4、计算OR的可信区间 1:1配比病例对照研究资料分析 1、资料整理 2、统计学检验 3、计算比值比OR 4、计算比值比的可信区间四、常见偏倚及控制 1、选择偏倚(selection bias) 由于选择研究对象的方法有问题或缺点，造成病例组和对照组缺乏均衡可比性。 常见的选择偏倚 入院率

7、偏倚(admission rate bias) 存活病例偏倚(prevalence-incidence bias) 检出症候偏倚(detection signal bias) 无应答偏倚(non-respondent bias） 选择偏倚的控制 随机抽样 保证病例和对照的代表性。 设立对照 两个或多个对照。 严格诊断标准 明确入组和排除标准。 提高应答率 2、信息偏倚(information bias) 是收集资料阶段由于观察和测量暴露或结局的方法上有缺陷，使各比较组所获得的信息产生系统误差。 常见的信息偏倚 暴露怀疑偏倚(exposure suspicion bias) 回忆偏倚(recal

8、l bias) 信息偏倚的控制 采用盲法收集资料 收集客观指标的资料 广泛收集各种资料 保证研究人员的科学态度 3、混杂偏倚(confounding bias) 由于一个或多个既与疾病有关，又与暴露因素有关的外部因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该病的联系。 控制 限制(restriction) 配比(matching) 分层(stratification) 多因素分析(multivariate analysis)队列研究Cohort study31课堂上课实例目的：验证吸烟在肺癌发病中的作用方法：1951年，用信函调查了3万多名男性英国医师的吸烟情况，1956年时调查这些医师的死亡情

9、况。结果：不吸烟者每千人年肺癌死亡率为0.07, 轻度吸烟者为0.47, 中度吸烟者为0.86, 重度吸烟者为1.66。分别为不吸烟者的6.7, 12.3和23.7倍。表明吸烟可以增加肺癌发生的危险性。一、定义、分类与特性 定义：是选定暴露和未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自发病的结局，比较两者发病结局的差异，从而判断暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 队列研究的结构模式 种类 前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究 特性 属于观察性研究方法 设立对照 观察方向由“因”至“果” 能确切证实暴露与疾病的因果关系 二、用途 1、检验病因假设 2、描述疾病的自然史

10、3、评价自发的预防效果 三、设计与实施 （一）确定研究目的 （二）暴露组的选择 职业人群 特殊暴露人群 一般居民 有组织的人群团体 （三）对照组的选择 内对照 按人群内部的暴露情况分为暴露组和非暴露组。 外对照 特设对照、总人口对照。 多重对照 一个暴露组多个对照组，或多个不同水平的暴露组与一个或多个对照组进行多重比较。 （四）样本含量估计 （五）基线资料收集 收集一般人口学资料 查阅记录和档案：职业史、暴露水平和剂量 询问调查研究对象或知情人 医学检查或检验以收集客观资料 收集家庭、居住、工作、区域环境等环境资料 （六）随访 结局：是观察人群中出现的预期的结果事件。结局的确定应按国内外公认的

11、统一的疾病标准进行判断。 观察终点：研究对象出现了预期结局（出现研究疾病、因该病死亡或进到某水平的检查指标）则将不再对其进行随访，即达到了观察终点(end point)。 终止时间：指全部观察工作的截止时间。 （七）资料分析 率的计算 累积发病率(cumulative incidence) 累积发病率 发病密度(incidence density) 以人时数代替人数来计算的发病率称发病密度。人时常用单位为人年。暴露人年的计算大样本人群暴露人年的计算 其原则是从观察对象中剔除死亡、迁移及失去联系的人数，补充新加入的人数来折算人年。可以用年末12月31日的人数为终点及起点计算。小样本直接计算人年寿

12、命表法计算暴露人年 率的差异统计学检验 当观察样本量较大，发病率较高时，可用u检验。 u= 如果发病率比较低，则使用二项分布或Poisson 分布检验。 计算暴露与发病的关联强度相对危险度(relative risk ,RR) 归因危险度(attributive risk, AR)归因危险度百分比(attributive risk percent, AR%) 人群归因危险度(population attributive risk, PAR) 人群归因危险度百分比(population attributive risk percent, PAR%)相对危险度RR（relative risk） 意

13、义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大 Ie：暴露组率Io：非暴露组率意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）RR与关联强度RR关联强度0.91.01.01.1 无0.70.81.21.4 弱0.40.61.52.9 中0.10.33.09.9 强0.110 很强lnRR的95%CI RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法归

14、因危险度AR (Attributable risk) 意义暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大 或意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大RR与AR的区别疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10万人年）归因危险度百分比 AR%意义 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡百分比 或 （病因分值 EF）人群归因危险度 population attributable risk PAR意义暴露

15、人群与一般人群比较，所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大 PAR= ItI0 It：总人群率Io：非暴露组率人群归因危险度百分比 PAR%意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比 或 Pe：总人群的暴露比例（人群病因分值） 标准化死亡比(standardized mortality ratio ,SMR) SMR= 四、常见偏倚 1、选择偏倚 2、失访偏倚 3、信息偏倚 4、混杂偏倚巢式病例对照研究病例-队列研究病例-病例研究病例交叉研究多阶段复合设计研究57课堂上课 一巢式（套式、嵌入式）病例对照研究（nested case control stud

16、y） 按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对照研究资料来源：叶冬青.巢式病例对照研究的设计及分析J疾病控制杂志，2001 ，5（1）：68实例巢式病例对照研究的类型： 前瞻性巢式病例对照研究(prospective nested case-control study)： 研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组。 回顾性巢式病例对照研究(retrospective nested case-control study)： 研究开始之前的一段特定时间的情况选

17、择某一人群作为研究队列，根据现在的情况确定病例组和对照组。二病例-队列研究（case-cohort study）病例参比式研究（case-base reference study）原理 研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组。特点 可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本。基本步骤： 根据研究目的确定合适的人群作为研究队列(全队列)； 按照一定的抽样比例在全队列中抽取一部分对象作为对照组(子队列)； 随访一段预定的时间，随访期全队列中发生的所有患者组成病例组；资料分析 抽取所有病例和子队列成员的协变量信息做

18、统计分析： (1)用病例对照研究的分析方法估计OR值； (2)用虚拟危险度估计RR值； (3)用Cox模型进行多因素分析和计算RR值。两者的比较相同 对队列中的每个成员进行观察与分析不同 对照是随机选取，不与病例进行匹配 对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例 1个随机对照组可同时和几个病例组比较两者的优点 按队列研究设计进行，资料收集在发病前，故因果关系清楚，资料可靠，论证强度高资料处理与分析按病例对照研究的方式，省时省力省钱兼有病例对照研究与队列研究两者之优点 巢式病例对照研究的优点： 统计效率高 统计方法常用 收集资料简便 病例-队列研究的优点： 对照随机选择，代表性好 对照选择不受时间

19、限制，选择快 一组对照可同时与几种病例组比较三病例-病例研究（case-case study）或称单纯病例研究（case only study）定义： 探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例危险因素间的关系和交互作用。按病例对照研究的方式处理资料。不另设未患病的对照组，直接对患病的两个亚组进行比较。例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中、p53突变阳性基因型的食管癌与p53突变阴性基因型的食管癌、食管癌的鳞癌与腺癌的比较研究等 基本步骤： 确定某一患者群体作为研究对象； 收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料，以及生物标本； 采用分子生物学技术检测基因型； 根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组； 统计分析，计算OR值、P值；