临床药理学：第十五章 抗高血压药(Antihypertensive drugs)的临床应用

1、第十五章 抗高血压药(Antihypertensive drugs)的临床应用第一节 概 述高血压概述高血压的定义高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。高血压按发病又分为原发性高血压和继发性高血压。世界卫生组织建议的诊断标准：成人血压超过140/90 mmHg。收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压13085正常高值1301398589高血压140901级高血压（轻度高血压（中度）1601791001093级高血压（重度）180110单纯收缩期高血压14090中国高血压防治指南关于高血压水平的分类：高血压概述高血压病的现状高血

2、压病是世界各国最常见的心血管疾病。我国高血压病患者已近2亿人，每年新增300万人以上。现有脑卒中患者500余万，每年新发病150万人，死亡20万人，其中76的人有高血压病史。冠心病患者约有1000万，65有高血压病史。15岁以上人群高血压患病率约为14%，比三十年前增加了一倍。心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜。50以上的病人在参与调查后才知道自己身患高血压，每个人只有人服用控制高血压药物，每10个人中只有不到个人把血压控制在正常范围内。高血压概述我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。

3、我国成人高血压患病率为18.8%，人群高血压知晓率、治疗率和控制率仅为30.2%、24.7%和6.1%。我国是世界上高血压危害最严重的国家之一。我国高血压发病率北方高于南方、男性高于女性。我国农村高血压发病率正在快速上升。高血压患病率的增加趋势，年轻人比老年人更明显。35岁至44岁人群高血压患病增长率男性为74%，女性为62%。我国平均每三个家庭就有一个高血压患者。高血压概述已经明确心血管病的主要危险因素包括：年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少运动以及精神压力。1998年，卫生部将每年的10月8日定为“全国高血压日”。高血压概述高血压的危害 脑血管疾病： 缺血性脑

4、卒中；脑出血；一过性脑缺血发作 心血管疾病： 心肌梗死；心绞痛；冠脉血运重建；心力衰竭 肾脏病变： 糖尿病性肾脏病变；肾损害（肌酐升高男133mol/L, 女124mol/L）；蛋白尿（300mg/24H） 周围血管疾病 高度眼底病变：出血；或渗出，乳头水肿高血压概述1) 按病因分：原发性高血压, 继发性高血压 ;2) 按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压；3) 按舒张压高度及靶器官损害程度分： 轻度（1级），中度（2级），重度（3级）；高血压分型高血压概述血压的形成循环系统平均充盈压：其大小与血量和血容量有关。心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一部分用于推动血液流动，是血液的动能，另

5、一部分形成对血管壁的侧压构成血流的势能。外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=输出量总外周阻力影响血压的因素心脏每搏输出量、心率、外周阻力高血压概述血压的调节机制神经调节-短期调节 压力感受性反射、化学感受性反射、中枢缺血反射体液调节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统、缓激酞和血管舒张素（激肽-缓激肽-前列腺素系统）、精氨酸加压素、内皮衍生性舒张因子、内皮素肾脏（肾素）对血压的调节-长期调节高血压概述高血压病的防治基本原则控制体重(BMI24)低盐饮食(93，服用2.5mg剂量后，tmax为12小时，与血浆蛋白结合率大于75。血浆半衰期为1424小时，不会发生药物在体内的蓄积。吲达帕胺经

6、肝脏代谢为19种代谢产物。约 6080经肾脏清除，尿液中排泄的原形药约为5，23药物经肠道排泄。利尿药【用法用量】口服。一次一片，每日一次,最好早晨服用。口服剂量每天不应超过2.5mg。【不良反应】低血钠症和血容量减少，由此引起脱水和直立性低血压。高血钙症：极为罕见。过敏反应，尤其是皮肤过敏反应，有过敏和哮喘病史的个体更易发生。【孕妇及哺乳期妇女用药】利尿药能引起胎儿胎盘缺血，造成胎儿营养不良。怀孕妇女应避免服用此类利尿药治疗妊娠期出现的生理性水肿。由于缺乏有关药物进入母乳的研究资料，服药的母亲应避免哺乳。【儿童用药】缺乏儿科患者的研究资料。【老年用药】老年患者对降压作用与电解质改变较敏感，应

7、用时注意监测。利尿药【药物相互作用】 1、此药与其它降压药联合使用时，要减少给药剂量，至少在开始用药时要如此。 2、阿司咪唑、苄普地尔、静脉红霉素、特非那定、长春胺等药可引起扭转性室速。吲达帕胺可导致低钾血症，而低钾血症为扭转性室速的诱因之一，故吲达帕胺不能与上述药物合用。 利尿药袢利尿药 代表药为呋塞米，作用时间短，利尿作用强，不良反应多，抗高血压作用与噻嗪类相近。主要用于高血压危象，可快速控制血压；也可用于氮质血症的肾功能不全高血压患者。 潴钾利尿药 代表药为螺内酯、氨苯蝶啶。降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，不影响血脂。可致高血钾症，肾功能受损者不宜使用，常用于对抗其他利尿药的失钾作

8、用及发挥协同利尿作用。利尿药血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）AT-受体拮抗药AT-受体血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（Captopril，开博通）【药代动力学】 口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度。持续612小时。25%30%与蛋白结合。半衰期为46小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。经肾脏排泄，约40%50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。不能通过血脑屏障。可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI)【用法用量】1成人常用量：高血

9、压，口服一次12.5mg，每日23次，按需要12周内增至50mg，每日2 3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25mg每日3次，以后通过测试逐步增加至常用量。 2小儿常用量：降压与治疗心力衰竭，均开始按体重0.3mg/kg，每日3次，必要时，每隔824小时增加0.3mg/kg，求得最低有效量。血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI)【不良反应】1较常见的有：（1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失。（2）心悸，心动过速，胸痛。（3）咳嗽。（4）味觉迟钝。 2

10、较少见的有：（1）蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6 个月内渐减少，疗程不受影响。（2）眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。（3）血管性水肿，见于面部及四肢，也可引起舌、声门或喉血管性水肿，应警惕。血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）【孕妇及哺乳期妇女用药】 1、 本品能通过胎盘，可危害胎儿。 2、 可排入乳汁，其浓度约为母体血药浓度的1%，故授乳妇女应用必须权衡利弊。【儿童用药】曾有报告在婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐，故仅限于其他降压治疗无效者。【老年患者用药】老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减剂量。血管紧张素I转化

11、酶抑制药（ACEI）【药物相互作用】 1. 与其他扩血管药、利尿药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。2与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。 3与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）AT-受体拮抗药AT-受体氯沙坦 （Losartan, 科素亚）【药理毒理】 血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。可以阻断血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩，醛固酮释放等作用)；可选择性地作用于AT1受体，不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素I

12、I及缓激肽的代谢过程。 动物实验未发现长期服用的毒性反应。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）【药代动力学】 口服吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物；生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及34小时达到峰值。半衰期分别为2小时和69小时。氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率99%。氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）【用法用量】1. 对大多数病人，通常起始和维持剂量为每天一次50mg。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分病人中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。对血管容量不足的病人(例如应用大剂

13、量利尿剂治疗的病人)，可考虑采用每天一次 25mg的起始剂量。2. 对老年病人或肾损害病人包括做血液透析的病人，不必调整起始剂量。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）【不良反应】1. 耐受性良好；不良反应轻微且短暂，尚未发生因药物不良反应而需终止治疗病例。总的不良反应发生率与安慰剂类似。在对原发性高血压的临床对照研究中，1%及以上用本品治疗的病人中，与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。2. 上市后的其它不良反应包括：过敏反应：血管性水肿。胃肠道反应：肝炎，肝功能异常。血液系统：贫血。肌肉骨胳系统：肌痛。神经/精神系统：偏头痛。呼吸系统：咳嗽。皮肤：荨麻疹，瘙痒。在实验室参数方面未出现临

14、床上有重要意义的变化。1.5%的病人出现高血钾症(血清钾5.5mEq/L)。ALT的升高较罕见，并在停药后恢复正常。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡，因此，如果在怀孕中应用本品，对胎儿的危险会增加。尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌，而对哺乳婴儿产生不良作用，故应该时需权衡利弊。【儿童用药】儿童中用药的安全性和有效性尚未建立。【老年患者用药】在临床研究中本品的有效性和安全性没有年龄差异。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）【药物相互作用】 在临床药动学的研究中，已确认和氢氯噻嗪、地高辛、华法令、西米替丁、苯巴比妥、酮康

15、唑和红霉素不具有临床意义上的药物相互作用。已有报道利福平和氟康唑可降低活性代谢产物水平。这些相互作用的临床结果还没有得到评价。 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）交感-肾上腺系统 交感-肾上腺系统，包括交感神经释放的去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和肾上腺髓质系统释放的肾上腺素（adrenaline，Ad），通过两类主要的受体发挥效应，即和肾上腺素受体。肾上腺素受体阻断药哌唑嗪（Prazonsin）【药理毒理】 1. 选择性突触后1受体阻滞剂，可松弛血管平滑肌，扩张周围血管，降低周围血管阻力，降低血压。 2. 扩张动脉和静脉，降低心脏前负荷与后负荷，使左心室舒张末压下降，改善心

16、功能，治疗心力衰竭起效快。 3. 动物实验未发现致癌、致突变及生殖毒性。肾上腺素受体阻断药-1受体阻断药（Alpha -blockers）肾上腺素受体阻断药-1受体阻断药（Alpha -blockers）【药代动力学】 口服吸收完全，生物利用度45%85%，血浆蛋白结合率高达97%。口服后2小时起降压作用，血药浓度达峰时间为13小时，t1/2为23小时，降压作用可维持68小时，心衰时t1/2延长达 57小时。【用法用量】 口服，一次0.5mg1mg，每日23次（首剂为0.5mg，睡前服）。逐渐按疗效调整为一日6mg15mg，分23次服，每日剂量超过20mg后，疗效不进一步增加。肾上腺素受体阻断

17、药-1受体阻断药（Alpha -blockers）【不良反应】 1. 本品可引起晕厥，大多数由体位性低血压引起，偶发生在心室率为100160次/分的情况下，通常在首次给药后3090分钟或与其它降压药合用时出现。将首次剂量改为0.5mg，临睡前服用，可防止或减轻这种不良反应；给药前一天停止使用利尿药，也可减轻“首次现象”。 2. 不良反应发生率依次为眩晕(10.3%)、头痛(7.8%)、嗜睡(7.6%)、精神差(6.9%)、心悸(5.3%)、恶心(4.9%)。【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚未发现对胎儿及新生儿有异常影响的报道。对哺乳期妇女未见不良反应。【儿童用药】 7岁以下每次0.25mg，每日2

18、3次；712岁每次0.5mg，每日23次，按疗效调整剂量。【老年患者用药】 1. 老年人对降压作用敏感，应加注意。 2. 老年人有发生体温过低的可能性。 3. 老年人肾功能降低时剂量需减小。肾上腺素受体阻断药-1受体阻断药（Alpha -blockers）【药物相互作用】1. 与其他降压药合用需适当调整剂量。2.与以下药物合用时无不良副作用发生：地高辛；胰岛素；磺脲类降糖药：包括降糖灵、甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲；镇静剂：包括利眠宁、安定；丙磺舒；抗心律失常药：包括普鲁卡因胺、氨酰心安、奎尼丁；止痛、退热及抗炎药：包括丙氧芬、阿斯匹林、消炎痛、保泰松。肾上腺素受体阻断药-1受体阻断药（Alp

19、ha -blockers）肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）普萘洛尔（Propranolol，心得安）【药理作用】 普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素受体阻滞剂。阻断心脏上的1、2 受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩；通过肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。 肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）【药代动力学】 口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。药后1-1.5 小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2-3小时，血浆蛋白结合率90-

20、95%。个体血药浓度存在明显差异。【用法用量】 高血压：口服，初始剂量10mg，每日3-4次，可单独使用或与利尿剂合用。剂量应逐渐增加,日最大剂量200mg。肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）【不良反应】 可出现眩晕、神智模糊(尤见于老年人)、精神抑郁、反应迟钝、头昏(低血压所致)；心率过慢(50次/分钟)；较少见的有支气管痉挛及呼吸困难、充血性心力衰竭；更少见的有发热和咽痛(粒细胞缺乏)、皮疹(过敏反应)、出血倾向(血小板减小)等。肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）【孕妇及哺乳期妇女用药】 有报道妊娠高血压者用后可导致宫内胎儿发育迟缓，

21、分娩时无力造成难产，新生儿可产生低血压、低血糖、呼吸抑制、及心率减慢，必须慎用，不宜作为孕妇第一线治疗用药。本品可少量从乳汁中分泌，故哺乳期妇女慎用。【儿童用药】尚未确定，一般按体重每日0.5-1.0mg/kg，分次口服。【老年患者用药】因老年患者对药物代谢与排泄能力低，应适当调节剂量。肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）【药物相互作用】1. 与利血平合用，可导致体位性低血压、心动过缓、晕厥。 2. 与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞，需严密观察。3. 与钙拮抗剂合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕对心肌和传导系统的抑制。 4. 与肾上腺素、苯福林或拟交感胺类合用，

22、可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞。 5. 与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停博。 6. 酒精可减缓本品吸收速率。 7. 与苯妥英、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除。 8. 与氯丙嗪合用可增加两者的血药浓度。肾上腺素受体阻断药-受体阻断药（Beta -blockers）拉贝洛尔（Labetalol，柳胺苄心安）对1和1受体均有竞争性阻断作用，阻断1受体的作用较阻断1受体强5至10倍。中等偏强、起效快的降压作用；临床用于中、重度高血压，老年高血压患者使用安全。静脉给药用于高血压危象。可使肾血流量增加。无严重不良反应。肾上腺素受体阻断药-、受体阻断药【用量用法】 1.口服：开始次

23、100，每日次，如疗效不佳，可增至次200，每日次。通常对轻、中、重度高血压的每日剂量相应为300800、6001200、12002400，加用利尿剂时可适当减量。 2.静注：25-100mg/次，用10%葡萄糖稀释至20-40ml,于10分钟内缓慢静脉注射，如无效可于15分钟后重复注射1次，或以1-2mg/分的速度静脉滴注。 肾上腺素受体阻断药-、受体阻断药【不良反应】 1.常见有眩晕、乏力、幻觉、胃肠道障碍（恶心、消化不良、腹痛、腹泻）、口干、头皮麻刺感。 2.剂量过大，还可发生心动过速、急性肾衰竭。 3.儿童、孕妇及哮喘、脑溢血病人忌用静注。 4. 头晕、瘙痒、乏力、恶心，少数患者可发生

24、体位性低血压。 【药物相互作用】 与三环类抗抑郁药合用可增加震颤的发生率，西咪替丁可增加本药的生物利用度。肾上腺素受体阻断药-、受体阻断药作用机制 阻滞细胞膜上Ca2+通道，使细胞外进入细胞内Ca2+减少，从而抑制平滑肌收缩，使血压下降。降压作用明显，兼有抗心绞痛和抗心律失常作用，又不妨碍糖及脂质代谢，在临床广为应用，是抗高血压第一线药物。 钙拮抗药（CaA/CCB）钙拮抗药（CaA/CCB）硝苯地平（Nifedipine） 二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度。 【药理作用】 能同时舒张正常供血区和缺血区的

25、冠状动脉，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛；可抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量；舒张外周阻力血管，降低外周阻力，可使收缩血压和舒张血压降低，减轻心脏后负荷。 大剂量应用可降低雌性鼠生殖力；可致畸；可引起流产。对人类的影响尚不明确。 钙拮抗药（CaA/CCB）【药动学】 1. 口服后吸收迅速、完全。口服后10分钟即可测出其血药浓度，约30分钟后达血药峰浓度。在10-30mg之间，生物利用度和半衰期无显著差异。血浆蛋白结合率约为90%。 2. 口服15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8 小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟达高峰。t1/2呈双相，t1/22.5-3

26、小时，t1/2为5小时。 3. 药物在肝脏内转换为无活性的代谢产物，约80%经肾排泄，20%随粪便排出。钙拮抗药（CaA/CCB）【用法用量】 1从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次，一日3次口服；常用的维持剂量为口服10-20mg/次，一日3次。如果病情紧急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次，根据患者对药物的反应，决定再次给药。 2通常调整剂量需7-14天。 如果患者症状明显，病情紧急，剂量调整期可缩短。在严格监测下的住院患者，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4-6 小时增加1次，每次10mg。 钙拮抗药（CaA/CCB）【不良反应 】1常见服药后出现外周水肿（外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%）；头晕；头痛；恶心；乏力和面部潮红（10%）。一过性低血压（5%），多不需要停药。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。2可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率4%；肺水肿的发生率 2%；心律失常和传导阻滞的发生率各小于0.5%。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.无详尽的临床研究资料。临床上有用于高血压的孕妇。 2.硝苯地平可分泌入乳汁，哺乳妇女应停药或