药物代谢动力学(6)

1、 第 三 章 药 物 代 谢 动 力 学 （pharmacokinetics） 药 理 学 教 研 室药物代谢动力学(6) 教学目标1.掌握药动学的概念，被动转运和主动转运有 何不同？药物的吸收、首关消除及药物与血 浆蛋白结合的特点。2.熟悉肝药酶的诱导和抑制，生物利用度，血 浆半衰期，稳态血药浓度，一级消除动力学 肝肠循环。3.了解零级消除动力学，弱酸性或弱碱性药物 在不同酸碱环境中解离度的变化及对细胞膜 通透性的关系，淸除率与肝肾功能的关系。药物代谢动力学(6) 第一节 药物的跨膜转运一、细胞膜的结构与药物转运二、药物的跨膜转运（被动转运和主动转运） 1. 非载体转运（被动转运） 特点（1

2、）顺浓度梯度转运 药物从浓度高的一侧向低的一 侧转运，转运速度与膜两侧药 物的浓度差、脂溶性成正比。 （2） 转运过程中不需要载体，不消 耗能量。药物代谢动力学(6) 转运方式：简单扩散（脂溶扩散） 影响扩散的因素：分子大小、细胞膜面积、脂溶 性、解离度等。 脂溶性： 解离度：多数药物是弱酸性或弱碱性，在 体液中以解离型和非解离型存在。非 解离型是脂溶性，易透过细胞膜；解 离型则相反。考虑扩散速度必须了解 药物解离型和非解离型的浓度比。药物代谢动力学(6) 弱酸性药物在酸性环境中解离度小，非解离型多，是否易透过细胞膜？在碱性环境中解离度大，是否易透过细胞膜？ 同理弱碱性药物在碱性环境中易透过细

3、胞膜；在酸性环境中不易透过细胞膜。 例1 阿斯匹林（弱酸性）过量中毒，为了加速排泄 是碱化尿液或酸化尿液？例2 苯巴比妥（弱酸性）中毒，为了加速排泄应采 取什么措施？药物代谢动力学(6) 弱酸性药物HAH+ + A-Ka = H+ A- HApKa =pH -lg A- HApH -pKa =lg A- HA10pH -pKa= A- HA已知pH =-lg H+弱碱性药物pKa -pH =lg BH+ B由以上可见，当pH等于pKa时，则 HA 等于 A- ， B 等于 BH+ ，即pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。药物代谢动力学(6)每个药物有固定的pKa，当pH微小的

4、变化，可显著影响药物解离度，影响药物转运。例如：一个药物 pKa 是 3.4 在胃中 pH 是 1.4根据公式10pH -pKa= A- HA得出10-2 ，等于 该药在体液（ pH为7.4）中，由公式得出104 ，该药在细胞外液分布多或是细胞内液分布多？为什么？1100该药在胃中能否吸收？药物代谢动力学(6)2. 载体转运（主动转运和易化扩散） 主动转运 （1）逆浓度差转运 （2）消耗能量，需要载体。 （3）同一载体同时转运两种化合物， 药物之间可发生竞争性抑制。 如丙磺舒与青霉素。 易化扩散：药物代谢动力学(6) 第二节 药物的体内过程 一、吸收（absorption） 药物自用药部位进入

5、血液循环的过程 （一）消化道吸收 1. 口服 （1） 药物的溶解度和溶解速度 （2） 胃排空和肠蠕动 （3） 胃肠道内食物及其他内容物 （4） 胃酸药物代谢动力学(6)2.首关效应（first pass effect） 概念：某些药物在首次通过肠壁和肝脏时经灭活 代谢，使进入体循环的药量减少。 意义：首关消除与药物疗效关系？ （1）舌下给药：药物经口腔黏膜吸收不经过门 静脉，可避免首关消除。 硝酸甘油 治疗心绞痛采用舌下给药 （2）异丙肾上腺素喷雾吸收3.直肠给药药物代谢动力学(6)（二） 消化道外吸收 1. 皮下注射和肌肉注射 影响吸收因素有药物的水溶性和注 射部位的血容量，所以在外周循环

6、衰竭时皮下吸收速度极其缓慢，所 以在休克时最好静脉给药。 静脉注射叫不叫吸收？ 2. 呼吸道吸收 3. 皮肤黏膜吸收药物代谢动力学(6) 二、分布（distribution） 概念和意义 影响药物分布的因素 2. 结合型药物暂时失去药理作用，只有 游离型药物才能发挥作用。 3. 结合型药物不易透过细胞膜，转运受 限，可延长药物在体内存留时间。（一） 药物与血浆蛋白结合 1. 结合是可逆的 结合型药物游离型药物药物代谢动力学(6)意义 1. 药物与血浆蛋白结合有一定限量，如达到 饱和后再增加剂量，药物作用？ 2. 两种蛋白结合率高的药物，可发生置换现 象，对药物作用有什么影响？ 如：双香豆素（抗

7、凝血药）与保太松合用3. 低蛋白血症病人，药物血药浓度有无变化？ 用药时应注意什么？药物代谢动力学(6) （二） 组织器官血流量 （三） 组织结合（四） 血脑屏障 例如：流脑首选磺胺嘧啶（SD）（五） 胎盘屏障 实际上起不到屏障作用，因与一般毛 细血管无显著差别，特别注意药物对 胎儿的影响。药物代谢动力学(6)（六） 体液pH和解离度（细胞内pH 7.0，外为7.4） 1. 弱酸性药物：细胞内外分布一样么？ 为什 么？如果血液pH上升，弱酸性药物细胞内外 分布有什么变化？ 2. 弱碱性药物与弱酸性药物相反。 3. 临床意义: 苯巴比妥中毒应如何处理？ （1）碱化血液：提高血液pH，使细胞外液

8、苯巴比妥解离增多，促使细胞内苯巴比 妥向细胞外转移，减轻中毒。 （2）碱化尿液：加速毒物排泄？药物代谢动力学(6)（二） 药物代谢后活性的改变 1. 多数药物在氧化、还原、水解后灭活；结合后 的药物活性降低或灭活。 2. 少数药物由无活性变为有活性 泼尼松 泼尼松龙 3. 有活性变为有活性药物。 非那西丁 对乙酰氨基酚 4. 形成有毒物质 三、代谢（一） 转化步骤：氧化、还原、水解、结合。药物代谢动力学(6)（三） 肝药酶 药物转化主要经肝微粒体药物代谢酶， 其中肝微粒体细胞色素P-450酶系统是 主要酶系统，简称肝药酶。 1.特点 （1）专一性低 （2）易受某些药物影响（诱导和抑制）药物代谢

9、动力学(6) 2. 肝药酶的诱导和抑制 （1）酶的诱导 某些药物可提高肝药酶的活性，增强自身或 其它药物的代谢。 苯巴比妥：可加速双香豆素代谢。 苯巴比妥，保太松，利福平可促进自身代谢。某些药物肝药酶活性其他药物作用？药物代谢动力学(6) （2）酶的抑制 有些药物可抑制肝药酶的活性，使其它药 物代谢减慢，作用增强。 某男，23岁，患癫痫大发作十余年.（四）肝功能与药物代谢甲鼠乙鼠（肝损害）甲鼠和乙鼠腹腔注射硫喷妥钠（催眠量）， 哪只先睡？哪只先醒？ 注意：药物对肝脏的毒害作用药物代谢动力学(6) 四、 排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。另外还有胆汁排泄、乳汁排泄、汗腺排泄、肺排泄等。（一） 肾脏

10、排泄 1.肾小球滤过 2.肾小管分泌 有些药物通过肾小管分泌排泄，肾小管有两个 通道，一是弱酸类通道，二是弱碱类通道。 肾小管分泌是主动转运，如青霉素和丙磺舒。 3.肾小管重吸收 药物代谢动力学(6) 4.尿液pH变化对药物排泄的影响 （1） 酸化尿液 （2） 碱化尿液 （3） 指导用药：A. 加速毒物排泄 B. 增强疗效 （二） 胆汁排泄 肝肠循环：有些药物经胆汁排入肠腔可部分 经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循 环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。 （三） 乳汁排泄及其它排泄途径 皮肤、唾液、泪腺、呼吸道、大便等排泄。药物代谢动力学(6) 二、 一级动力学消除 单位时间内消除的药量与血药浓度

11、成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药物多；血药浓度低，单位时间内消除的药物少。即单位时间内消除的药物百分率不变，所以又叫恒比消除。dc dt = kec dc为血药浓度 dt为时间 ke为消除速率常数 第三节 药动学的一些基本概念 一、消除？药物代谢动力学(6) 一级动力学消除的特点 1. 每一个药物有特定的Ke，单位时间内 按某一恒定比值消除（恒比消除）。 2. 血浆半衰期恒定，每一药物有特定的 t1/2 。 3. 一次给药后经过5 t1/2，体内药物消除 达96.9%，认为已基本消除完。 4. 连续重复给药，经过 5 t1/2后，消除速 度与给药速度相等，血药浓度达到稳态 血药浓度。药物

12、代谢动力学(6) 三、 零级动力学概念：单位时间内消除的药量相等，又称 恒量消除。意义：多数情况下是用药量过大，超过体 内最大消除能力。如饮酒过量。特点： 1. 恒量消除。 2. t1/2 不恒定。 3. 停药后药物从体内消除的时间依 原血药浓度而定。药物代谢动力学(6) 四、稳态血药浓度1.概念：连续恒速静滴或重复给药，经过5 t1/2, 药物消除的量与进入体内的量相等， 血药浓度相对稳定在一定水平。 （1）影响坪值高低的因素 与每日给药总量有关，因此调整每日给药总 量可改变稳态血药浓度的高低 （2）影响稳态血药浓度波动的因素 与给药间隔时间有关，缩短间隔时间和延 长给药间隔，对稳态血药浓度

13、有什么影响？2. 影响稳态血药浓度的因素药物代谢动力学(6)药物代谢动力学(6) 五、消除半衰期概念：血药浓度下降一半所需要的时间。用t1/2 表示。t1/2 =0.693 keKe 为消除速率常数Ke =Iogc1 - logc2 t（t2 - t1）2.303 临床意义 （1）根据半衰期，可确定某些药物的给药次 数，以维持有效血药浓度。 SD：t1/2为1213h，每日二次给药即可。药物代谢动力学(6)（2）根据半衰期，可估计连续给药后达到稳态血 药浓度的时间。 t1/2 达稳态血药浓度百分数（0%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 连续给药经

14、5 t1/2，血药浓度达稳态血药浓度的 96.9%，认为已基本达稳态水平。药物代谢动力学(6)（3）根据半衰期，可估计停药后药物体内残存量。 t1/2 停药后药物消除百分数（%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 停药经5 t1/2，药物消除达96.9%，基本消除完。 如：一心力衰竭病人，用地高辛。药物代谢动力学(6) 六、 血浆清除率（CL）概念：单位时间内多少容积血浆中药物被清除干净。 单位用L.h-1或ml.min-1表示。CL X0AUC = 意义： CL是肝肾等消除能力的总和，肝清除率小 的药物首关消除少，口服生物利用度？自 肾排泄多的药物

15、易受肾功能影响，自肾排 泄少的药物易受肝功能的影响。所以CL 与肝肾功能极为密切。药物代谢动力学(6)Vd =Xo(mg)C0（mg/L） 七、表观分布容积 假设药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血 药浓度的比值称为表观分布容积。不能把Vd 理解为体内的一个生理 性空间，这样的空间是不存在的，但是人们可利用Vd 值对药物的分布情况作大致的推测。药物代谢动力学(6)Vd = = A例如：给一个60kg 病人快速静注阿托品 600g，测血 药浓度为3g/L ，计算阿托品Vd。 C 600g3g/L= 200L意义：从Vd大小可了解药物在体内分布情况： Vd为 5 L 表示药物主要分布于血浆。 V

16、d为 10-20L，表示药物分布于细胞外液。 Vd为 25-30L，表示药物分布于细胞内液。 Vd为100 以上，表示药物集中于某些器官。 分布容积大，血药浓度？ 分布容积小，血药浓度？药物代谢动力学(6) 八、 生物利用度 1.概念：一定量药物达全身血循环内药物的百分率F = 100% A DA为药物总量D为用药剂量。 2.生物利用度与吸收 生物利用度与吸收不是同义词，有时药物吸收完全 ，但由于首关消除的影响，生物利用度可以很低。 3.临床应用注意：同一药物剂量相同，剂型一样，生 物利用度可有较大差异，疗效可相差很大。如同一 药厂不同批号地高辛疗效可相差很大。药物代谢动力学(6) 生物利用度

17、可反映药物吸收速度对药效的影响药物代谢动力学(6) 九、负荷剂量 1.概念： 指立即使体内药物达到坪值所需的剂量。由于达 到坪值需5个半衰期，需时较长，在危重病人需 要立即达到有效的稳态血药浓度，在这样的情况 下，给予的剂量为负荷剂量。2.方法：一般采用首次加倍即可达到。3.注意：药物必须安全范围大，而又能迅速控制病 情的药物，毒性大的药物不可取。 实际临床上主要在磺胺药中应用药物代谢动力学(6)药物代谢动力学(6) 思考题1.名词解释 药动学、药物的吸收、首关消除、稳态血药浓度。2.简述（1）药物与血浆蛋白结合的特点 （2）被动转运和主动转运有什么不同3.某药按一级动力学消除，上午9时血药浓

18、度为 100g /L，晚上6时血药浓度为12.5g /L，该 药物的血浆半衰期是 A. 6h B. 4h C. 3h D. 5h E. 9h 4.某药血浆半衰期为24h，按一级动力学消除，一次 服药后经几天体内药物基本消除干净。 A. 5 B. 4 C. 3 D. 2 E. 1药物代谢动力学(6)5.某药的血浆蛋白结合部位被另一药物置换后，其 作用是 A.消失 B.不变 C.减弱 D.增强 E.少减弱6.在酸性尿液中弱酸性药物 A.解离少，再吸收少，排泄快。 B.解离多，再吸收少，排泄慢。 C.解离少，再吸收多，排泄慢。 D.解离多，再吸收多，排泄慢。 E.解离多，再吸收少，排泄快。药物代谢动

19、力学(6)7.地高辛血浆半衰期为33h，每日给维持量，达稳态 浓度血药浓度时间为 A.2d B.3d C.5d D.7d E.9d8.按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期 A.随给药剂量而变 B.随给药次数而变 C.固定不变 D.口服比静脉注射长 E.静脉注射比口服长药物代谢动力学(6) 第 四 章 影响药物效应的因素及 合理用药原则 药理学教研室 吴尚魁药物代谢动力学(6) 教学目标 1. 掌握影响药物作用的两大因素。 2. 熟悉药物耐受性、耐药性、药物依赖性 的概念。 3. 了解什么是安慰剂？安慰剂的效应有哪 些？ 药物代谢动力学(6)影响药物作用的因素很多，归纳起来有三个方面： 药物方面

20、的因素 机体方面的因素 环境因素药物代谢动力学(6) 巴比妥类催眠药 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 抗惊，麻醉。 第一节 药物方面的因素 一、剂量 乙醇：75%杀菌力强 75%以上杀菌力降低 2030%局部涂擦皮肤可促进局部血 管扩张，改善血液循环；另 外可降低发热病人的体温。 药物代谢动力学(6) 二、剂型：吸收快慢一般为： 口服：水溶液散剂片剂 注射：水溶液油剂混悬剂 新剂型：缓释和控释剂型。 三、给药途径 1. 给药途径不同往往影响药物作用的快慢 静注肌注皮下注射口服贴皮 2. 有些药物给药途径不同，作用性质发生改变。 硫酸镁：口服产生泻下作用 注射产生中枢抑制，降压，抗惊。 3

21、. 临床上采用那种给药途径要看药物理化性质， 药物作用，疾病等情况而定。药物代谢动力学(6) 四、给药次数 给药次数应根据病情需要和药物在体内消除快 慢而定。注意 t1/2长短和肝肾功能等。五、给药时间 应根据病情，用药目的等情况而定。口服 一 般情况下空腹服比饭后服吸收好。 另外给药要讲究时辰 1. 上午 6 时 阿司匹林：消除慢，血浆半衰期长，疗效好。 2. 上午 8 时 糖皮质激素类药物：作用好，不良反应小。药物代谢动力学(6)3. 上午 9 时 血压9 10 时为峰值，以后逐步下降，夜 入睡下降到最低，所以降压药一般白天用， 上午剂量略大，夜间服药易发生脑梗塞。4. 夜间 （1）止痛药

22、疗效好，上午较差，这与脑中 脑啡酞分泌有关。 （2）平喘药（氨茶碱除外）疗效好 02时，哮喘病人对引起痉挛的ACh、 组胺最敏感，易发作。药物代谢动力学(6)六、联合用药 目的：1. 增强疗效 2. 减少不良反应 3. 延缓抗药性发生 结果：1. 疗效增强 如 1 + 1 2 2. 疗效降低（拮抗） 如 1 + 1 2药物代谢动力学(6)七、 配伍禁忌 合用时发生理化性质的相互作用，影响 疗效或毒性反应，尤其是静滴时特别注 意配伍禁忌。八、 药物相互作用 例如：小儿腹泻 土霉素（广谱抗菌药） 乳酶生（缓解腹胀）药物代谢动力学(6) 第二节 机体方面因素 一、年龄：小儿，尤其新生儿和早产儿；老年

23、人。 二、性别 三、遗传因素 许多药物经肝乙酰化而灭活，而乙酰化酶的 多少在人群中有差别。白种人 4070%为慢 代谢型；黄种人慢代谢型为1030%。 四、病理状态 五、生物节律药物代谢动力学(6) 六、心理因素安慰剂效应 1. 安慰剂 2. 药物治疗的效应 （1）药理学效应 （2）非特异性药物效应 （3）非特异性医疗效应 （4）疾病的自然恢复 3. 安慰剂效应？药物代谢动力学(6)七、机体对药物反应的变化 1. 耐受性 反复用药后机体对药物敏感性降低，要达 到原来的反应必须加大剂量。 快速耐受性 如麻黄碱静注34次升压反应渐消失 2. 耐药性：病原体或肿瘤细胞对反复应用 化疗药物的敏感性降低

24、的表现 3.高敏性和低敏性药物代谢动力学(6)4. 药物依赖性 药物依赖性是“药物与机体相互作用造成的一 种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一 种强迫连续或定期用该药的行为和其他反应， 为的是去感受他的精神效应（如飘飘欲仙的感 觉）或者为了避免断药引起的痛苦。 （ 1）身体依赖性（physical dependence) 依赖性一旦产生，用药者若突然断药将发 生一 类特殊症状，称戒断症状，这些症状 常令人难以忍受，由于惧怕发生戒断症状 使成瘾者不得不接连用药的原因。药物代谢动力学(6)（2）精神依赖性（ psychic dependence) 精神依赖性亦称心理依赖性，也称“心 瘾”。为了追求心理上的满足，吸毒者 不顾一切， 强烈渴求吸毒的一种心理状 态。即使进行脱毒治疗的吸毒者，在精 神上不愉快、身体不适的时候首先想到 的是使用毒品解决问题，已经戒毒多年 的吸毒者，看到他人吸毒，甚至看到使 用过的毒具，都可以使心瘾难以克制， 极易重新吸毒。药物代谢动力学(6) 成瘾性 成瘾者的用药行为属于“强迫性用药”，其特征是用药者不顾一切地寻求和使用毒