第12章核苷酸代谢核苷酸的生物功能合成核酸是多种

1、第12章核苷酸代谢核苷酸的生物功能合成核酸是多种 食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物，只要食物中有足够的磷酸盐、糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成。 核酸的分解代谢： 核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶碱基 + 戊糖-1-磷酸第一节 核酸和核苷酸的分解代谢一、 核酸的酶促降解 核酸是核苷酸以3、5-磷酸二酯键连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶（实质是磷酸二脂酶）。 根

2、据对底物的专一性可分为：核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶。 根据酶的作用方式分：内切酶、外切酶。 1、 核糖核酸酶 只水解RNA磷酸二酯键的酶（RNase），不同的RNase专一性不同。 牛胰核糖核酸酶（RNaseI），作用位点是嘧啶核苷-3-磷酸与其它核苷酸间的连接键。 核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位点是3 -鸟苷酸与其它核苷酸的5-OH间的键。 2、 脱氧核糖核酸酶 只能水解DNA磷酸二酯键的酶。DNase牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双链和单链DNA。产物是以5-磷酸为末端的寡核苷酸。 牛胰脱氧核糖核酸酶（DNase），降解产物为3-磷酸为末端的寡核苷酸。

3、限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶，产生3-OH和5-P。 3、 非特异性核酸酶 既可水解RNA，又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。 小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA或变性的DNA，产生3-核苷酸或寡核苷酸。 蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3-OH逐个水解，生成5-核苷酸。 牛脾磷酸二脂酶从游离的5-OH开始逐个水解，生成3核苷酸。 二、 核苷酸的降解1、 核苷酸酶 （磷酸单脂酶）2、 核苷酶 核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶碱基 + 戊糖-1-磷酸 核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆核糖核苷+

4、 H2O核苷水解酶碱基 + 核糖三、 嘌呤碱的分解 首先在各自的脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上。 不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同尿酸：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类尿囊素：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类尿囊酸：硬骨鱼类尿素：大多数鱼类、两栖类NH3:低等动物植物与动物相似-产生尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3。微生物-产生NH3、CO2及有机酸 四、 嘧啶碱的分解 人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿素排出。第二节嘌呤核苷酸的合成一、 从头合成 由5-磷酸核糖-1-焦磷酸（5-PRPP）开始，先合成次黄嘌呤核苷酸

5、，然后由次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸。 嘌呤环合成的前体：CO2 、甲酸盐、Gln、Asp、Gly1、 次黄嘌呤核苷酸的合成（IMP）5-磷酸核糖 + ATP磷酸核糖焦磷酸激酶5-PRPP + AMP（1）、 磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨）5-磷酸核糖焦磷酸 + Gln 5-磷酸核糖胺 + Glu + ppi使原来-构型的核糖转化成构型（2）、 甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺+Gly+ATP 甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi（3）、 甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸 + N 5 N 10-甲川FH4 + H2O 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + FH4甲川基可由甲酸或氨

6、基酸供给。（4）、 甲酰甘氨脒核苷酸合成酶 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + Gln + ATP + H2O 甲酰甘氨脒核苷酸 + Glu + ADP + pi 受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。（5）、 氨基咪唑核苷酸合成酶 甲酰甘氨脒核苷酸 + ATP 5-氨基咪唑核苷酸 + ADP + Pi（6）、 氨基咪唑核苷酸羧化酶 5-氨基咪唑核苷酸+CO2 5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸（7）、 氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP 5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸（8）、 腺苷酸琥珀酸裂解酶 5-氨基咪唑-

7、4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸（9）、 氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4（10）、次黄嘌呤核苷酸环水解酶 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 次黄嘌呤核苷酸+H2O总反应式：5-磷酸核糖 + CO2 + 甲川THFA + 甲酰THFA + 2Gln + Gly + Asp + 5ATP IMP + 2THFA + 2Glu + 延胡索酸 + 4ADP + 1AMP + 4Pi + PPi2、 腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）IMP + Asp + GTPAMP +

8、 延胡索酸腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸 +GDP + Pi腺苷酸琥珀酸裂解酶从头合成：CO2 、2个甲酸盐、2个Gln、1个Gly、（1+1）个Asp、（6+1）个ATP，产生2个Glu、（1+1）个延胡索酸。 Asp的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。羽田杀菌素： N-羟基-N-甲酰-Gly3、 IMP + NAD + +H2OIMP脱氢酶黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+鸟嘌呤核苷酸的合成IMP + NAD + +H2OIMP脱氢酶黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+黄嘌呤核苷酸 + Gln（或NH4+） + ATP + H2OGMP合成酶GMP

9、 + Glu + AMP + PPi4、 AMP、GMP生物合成的调节 5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶，可被终产物AMP、GMP反馈抑制。 AMP过量可反馈抑制自身的合成。 GMP过量可反馈抑制自身的合成。5、 药物对嘌呤核苷酸合成的影响 羽田杀菌素与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是Gln的结构类似物，抑制Gln参与的反应。氨基蝶呤、氨甲蝶呤 叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的各种一碳单位转移反应。 二、 补救途径1、 磷酸核糖转移酶途径（重要途径） 嘌呤碱和5

10、-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸 嘌呤核苷 + 磷酸核苷磷酸化酶嘌呤碱 + 戊糖-1-磷酸腺嘌呤 + 5-PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶AMP + PPi次黄嘌呤（鸟嘌呤） + 5-PRPP次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶IMP（GMP） + PPi2、核苷激酶途径 腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应，生成腺嘌呤核苷酸。 碱基 + 核糖-1-磷酸核苷磷酸化酶核苷 + Pi腺苷 + ATP腺苷激酶腺苷酸 + ADP嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AM

11、P合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风。 第三节 嘧啶核苷酸的合成一、 从头合成 与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。 合成前体：氨甲酰磷酸、Asp 1、 尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸的合成： Gln +HCO3 - + 2ATP氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸 +Glu + 2ADP + Pi天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸 + Asp氨甲酰天冬氨酸 + Pi二氢乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸 + H2O二氢乳清酸脱氢酶FAD、FMN二氢乳清酸 + NAD+乳清酸 + NADH + H

12、+乳清苷酸焦磷酸化酶Mg2+乳清酸 + PRPP乳清苷酸 + PPi乳清苷酸脱羧酶乳清苷酸UMP + CO22、 胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。UMP + ATP尿嘧啶核苷酸激酶Mg2+UDP + ADPUDP + ATP核苷二磷酸激酶Mg2+UTP + ADPCTP合成酶UTP + Gln（NH4+）+ ATP + H2OCTP + Glu +ADP+ Pi3、嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌）氨甲酰磷酸合成酶： 受UMP反馈抑制天冬氨酸转氨甲酰酶： 受CTP反馈抑制CTP合成酶： 受CTP反馈抑制4、 药物对嘧啶核苷酸

13、合成的影响 5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。 5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA合成受阻。 二、 补救途径（1） 嘧啶核苷激酶途径（重要途径）嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。 嘧啶碱 + 1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷 + Pi尿苷（胞苷） + ATP尿苷激酶Mg2+UMP（CMP） + ADP （2）磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶 + 5-PRPPUMP + PPi第四节 脱氧核苷酸的合成 脱氧

14、核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的。（1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。（2）胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。 一、 核糖核苷酸的还原 ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。 还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行，ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物，个别微生物（赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（NTP）。1、

15、 核苷酸还原酶系 由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和核苷酸还原酶（B1、B2）三部分组成。 B1、B2亚基结合后，才具有催化活性。 B1上的巯基和B2上的酪氨酸残基是活性中心的催化基因。 另外核苷酸还原酶所需的还原当量还可来自谷胱甘肽。2、 核苷酸还原酶结构模型及催化机理 B1亚基上有两个调节部位，一个影响整个酶的活性（一级调节部位），另一个调节对底物的专一性（底物结合部位） 一级调节部位：ATP是生物合成的信号分子，而dATP是核苷酸被还原的信号。 底物调节部位：.与ATP结合，可促进嘧啶类的UDP、CDP还原成dUDP、dCDP；与dTTP或dGTP结合，可促使GDP（ADP）还原成dGDP（dADP） 催化机理 自由基催化转换模型。 3、脱氧核苷酸的补救途径（脱氧核苷激酶途径）脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成（补救途径），但只有脱氧核苷激酶途径，不存在类似的磷酸核糖转移酶途径 核苷磷酸化酶碱基 + 脱氧核糖-1-磷酸脱氧核苷 + 磷酸脱氧核苷激酶脱氧核苷 ATP脱氧核苷酸 + ADP二、 胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合成酶dUMP + N5,N10-亚