药物的杂质检查(8)

1、第三章 药物的杂质检查第一节 药物的杂质及其来源 第二节 药物的杂质检查法第三节 一般杂质检查第四节 特殊杂质检查药物的杂质检查(8)第一节 药物的杂质及其来源 一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。药物中杂质超过质量标准规定，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。药物的杂质检查(8)杂质（impurities）是指：有毒副作用的物质。本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质。本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质。药物的杂质检查(8)二、药物中杂质的来

2、源生产过程中引入原料、反应中间体及副产物试剂、溶剂、催化剂类生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质药物的杂质检查(8)在药物生产过程中引入杂质的途径为原料不纯或部分未反应完全的原料造成合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成所用金属器皿及装置等引入杂质由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 药物的杂质检查(8)易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 药物的杂质检查(8)三

3、、杂质的分类 药物中的杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质： 一般杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药物生产和储藏过程中容易引入的杂质。如：氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 药物的杂质检查(8)特殊杂质指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同。如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。药物的杂质检查(8)药物中的杂质按毒性可分为毒性杂质和信号杂质： 重金属盐、砷盐为毒性杂质；信号杂质一般无毒，但其含量的多

4、少可反映出药物的纯度情况，如果药物中信号杂质含量过多，提示该药的生产工艺或生产控制有问题。 氯化物、硫酸盐属于信号杂质。药物的杂质检查(8)药物中的杂质按其理化性质可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂： 无机杂质可能来源于生产过程，如使用的仪器、原料、干燥剂、过滤辅助器、反应试剂、重金属、无机盐、活性炭等，它们一般是已知的和确定的。药物的杂质检查(8)四、药物的纯度与化学试剂的纯度药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。药物的杂质检查(8)例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯

5、度的主要区别是：A. 所含杂质的生理效应不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同D. 化学性质及化学反应速度不同E. 所含有效成分的生理效应不同药物的杂质检查(8)第二节 药物的杂质检查法一、杂质限量指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（parts per million，ppm）来表示。药物的杂质检查(8)杂质量 杂质限量 杂质量药品合格药品不合格药物中杂质限量的控制方法一般分为两种：一种为限量检查法（limit，test），另一种是对杂质进行定量测定。限量检查法通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。定量测定法则要求测定杂质的绝对含量。药物

6、的杂质检查(8)二、杂质限量检查法 对照法：取一定量的被检杂质标准溶液和一定量的供试品溶液，在完全相同的条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。药物的杂质检查(8)灵敏度法：指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品种所含杂质是否符合限量规定。该法不需用对照品溶液对比。药物的杂质检查(8) 比较法：指取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度等）与规定的限量比较，不得更大。药物的杂质检查(8)三、药物中杂质限量的计算（示例） 示例1：茶苯海明*中氯化物的检查取本品0.30g置于200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和1

7、0%硝酸铵溶液6ml，置于水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置于水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液（10gCl/ml）1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。注：茶苯海明又名乘晕宁、晕海宁；为苯海拉明与茶碱的复合物，用于防治乘车、机、船引起的眩晕、恶心和呕吐，也可用于过敏性疾病。药物的杂质检查(8)药物的杂质检查(8)示例2：谷氨酸钠中重金属的检查取本品1.0g，加水23ml溶解后，加2ml醋酸盐缓冲液(pH=3.5

8、)，依法检查，与标准铅溶液(10gPb/ml)所呈现颜色相比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求取标准铅溶液多少毫升？药物的杂质检查(8)示例3：肾上腺素中酮体的检查取本品0.20g，置于100ml量瓶中，加盐酸溶液（92000）溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的E1cm1%为435，求酮体的限量。药物的杂质检查(8)示例4：卡比马唑片(规格：5mg)中甲巯咪唑的检查取本品20片，研细，加三氯甲烷适量，研磨使卡比马唑溶解，滤过，用三氯甲烷洗涤滤器，合并滤液与洗液，置10ml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甲巯咪唑对照品，加三氯甲

9、烷制成每1ml中含有100g的溶液，作为对照品溶液；分别吸取上述两溶液个10 l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮（4:1）为展开剂，展开后，晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜色与对照品主斑点比较，不得更深，求杂质限量。注：卡比马唑片又名甲亢平，属于抗甲状腺药物的杂质检查(8)药物的杂质检查(8)第三节 一般杂质的检查药品检验操作标准遵循平行操作原则仪器的配对性，如：纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm。对照品与供试品的同步操作。一、一般杂质检查规则药物的杂质检查(8)正确的取样及供试品的称量范围,如:1g不 超过2%，1g不超过1%

10、正确的比色、比浊方法检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份 药物的杂质检查(8)二、氯化物检查法（一）原理：对照法 药物的杂质检查(8)除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应过滤；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。（二）检查方法：药典附录药物的杂质检查(8)另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1

11、，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。药物的杂质检查(8)（三）测定条件 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。加速AgCl浑浊的形成；产生较好的乳浊；避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。药物的杂质检查(8)试剂：硝酸银供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 。避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作原则药

12、物的杂质检查(8)（四）干扰及排除若供试品有色，需经处理后方可检查。内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 药物的杂质检查(8)不溶于水的有机药物加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查药物的杂质检查(8)药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（）A. 硫酸 B. 硝酸 C. 盐酸 D. 醋酸 E. 磷酸 自测题药物的杂质检查(8)中国药典（2010年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl

13、/ml）58ml的原因是（）A. 使检查反应完全B. 药物中含氯化物的量均在此范围C. 加速反应D. 所产生的浊度梯度明显E. 避免干扰 药物的杂质检查(8)采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（）A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成药物的杂质检查(8)当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（）A内消色法B外消色法C比色法D差示比浊法E差示可见分光法 药物的杂质检查(8)若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（）A. 加入一定量氯仿提取后测定B. 氧瓶燃烧C. 倍量法

14、D. 加入一定量乙醇E. 以上都不对药物的杂质检查(8)下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（）A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分钟D. 用硝酸银标准溶液做对照E. 在白色背景下观察 药物的杂质检查(8)三、硫酸盐检查法（一）原理：对照法药物的杂质检查(8)（二）测定条件标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 试剂：氯化钡供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。比浊

15、方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 药物的杂质检查(8)药物中硫酸盐检查时，所用标准对照液是（）A. 标准氯化钡B. 标准醋酸铅溶液C. 标准硝酸银溶液D. 标准硫酸钾溶液E. 以上都不对 自测题若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。 （三）干扰及排除药物的杂质检查(8)四、铁盐检查法(硫氰酸盐法和巯基醋酸法)1. 原理: 对照法（一）硫氰酸盐法药物的杂质检查(8)2. 检查方法（药典附录）除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50m

16、l，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液比较，即得。药物的杂质检查(8)对照溶液的制备取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸2ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀。药物的杂质检查(8)3. 测定条件 用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以5

17、0ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。 药物的杂质检查(8)试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行 检查Fe2+和Fe3+。铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 药物的杂质检查(8)4. 干扰及排除为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。 具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。药物的杂质检查(8)（二）巯基醋酸法 原理：对照法本法灵敏度较高，但试剂较贵！

18、药物的杂质检查(8)中国药典（2010年版）规定铁盐的检查方法为（）A. 硫氰酸盐法B. 巯基醋酸法C. 普鲁士蓝法D. 邻二氮菲法E. 水杨酸显色法自测题药物的杂质检查(8)中国药典（2010年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（）使药物中铁盐都转变为Fe3+防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色使产生的红色产物颜色更深防止干扰便于观察、比较 药物的杂质检查(8)中国药典收载的铁盐检查，主要是检查（）FeFe2+Fe3+Fe2+和Fe3+以上都不对 药物的杂质检查(8)五、重金属检查法（以铅为代表）（毒性杂质，须严控） 中国药典（2010年版）共收载四法：硫代乙酰胺法炽灼残渣法硫

19、化钠法微孔滤膜法 药物的杂质检查(8)（一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理：对照法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物药物的杂质检查(8)2. 测定条件用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。 本法用2ml pH=3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。显色剂：从Ch.P（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂。 药物的杂质检查(8)供试品如有色，需经处理后方可检查。外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。 内消色法。改用第四法，微孔滤膜过滤法。若供试

20、品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰。3. 干扰及排除药物的杂质检查(8)若供试品为铁盐，Fe3+在盐酸中生成HFeCl ，用乙醚提取除去，剩余微量铁在氨碱性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法检查。 若药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查。药物的杂质检查(8)（二）第二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 1. 原理：对照法药

21、物的杂质检查(8)2. 操作方法药物的杂质检查(8)含钠盐及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。药物的杂质检查(8)（三）第三法 硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 药物的杂质检查(8)2. 测定条件 NaOH 碱性条件下显色剂：硫化钠 （四）第四法 微孔滤膜法 依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。药物的杂质检查(8)重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（）A. 1.5 B. 3.5 C7.5D. 9.5 E. 11.5

22、自测题药物的杂质检查(8)微孔滤膜法是用来检查（）A. 氯化物 B. 砷盐C. 重金属 D. 硫化物E. 氰化物药物的杂质检查(8)中国药典(2010年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（）硫化氢试液硫代乙酰胺试液硫化钠试液氰化钾试液硫氰酸铵试液药物的杂质检查(8)现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（）A. 硫代乙酰胺法B. 炽灼残渣法C. 硫化钠法D. 微孔滤膜法E. 以上都不对药物的杂质检查(8)下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（）500600炽灼残渣后,按一法操作pH33.5条件下，加入硫化氢试液碱性下，加入硫化钠试液按一法操作

23、，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 以上都对药物的杂质检查(8)六、砷盐检查法（毒性杂质，须严控） （一）古蔡法(ChP:2010）遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较。1. 原理：对照法 药物的杂质检查(8)2. 操作方法标准砷斑用2ml标准砷溶液制备。供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作。滴加KI试液5ml和酸性氯化亚锡5滴醋酸铅棉花溴化汞试纸药物的杂质检查(8)3. 测定条件 标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 锌粒应无砷酸为反应物，酸量应足够（所

24、以加浓盐酸5ml）。砷斑不稳定，应立即观察。药物的杂质检查(8)酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：还原As5+为As3+，加快反应速度；碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。药物的杂质检查(8)4. 干扰及排除供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。如枸

25、橼酸铁铵中砷盐的检查。 药物的杂质检查(8)具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。常用的有机破坏方法：碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。 药物的杂质检查(8)（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）1. 原理：对照法 砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原Ag-DDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。药物的杂质检查(8)Ag（DDC）的结构C2H5C2H5NCSSAg药物的杂质检查(8)方法取一定量的供试品溶液（或标准砷溶液5.0ml）置于瓶A中，加盐酸5ml与水21ml

26、，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化锡试液5滴，在室温放置10min后，加锌粒2g，立即将导气管C与A瓶密塞，使生成的砷化氢气体导入盛有Ag（DDC）溶液5.0ml的D管中，并将A瓶置2540oC水浴中，反应45min后，取出D管，添加三氯甲烷至刻度，混匀。将供试溶液D管和对照溶液D管同置白色背景上，自管上方向下观察比色。药物的杂质检查(8)当As浓度为1g10g/40ml范围内，线性关系良好，显色在2小时稳定，重现性好，并可测得砷盐含量(测510nm处吸光度)。可用于砷盐的限量检查，也可用作微量砷盐的含量测定。用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行（ChP-2010：用三乙胺）。本法适用

27、于含Sb量小于500g的供试品。注意事项药物的杂质检查(8)在药物的杂质检查中，其限量须严格控制的是（）。A. 氯化物 B. 硫酸盐C. 醋酸盐 D. 砷盐 E. 淀粉 自测题药物的杂质检查(8)在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（）。A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3药物的杂质检查(8)古蔡氏法中，SnC12的作用有（）。A. 使As5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 组成锌锡齐E. 除去其它杂质 药物的杂质检查(8)Ag-DDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与Ag-DDC吡啶作用，生成的物质是（）。A. 砷斑

28、B. 锑斑 C. 胶态砷D. 三氧化二砷 E. 胶态银药物的杂质检查(8)中国药典收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（）。与锌、酸作用生成H2S气体与锌、酸作用生成AsH3气体产生的气体遇溴化汞试纸产生砷斑比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 药物的杂质检查(8)用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除下列干扰的方法为：硫化物（ ）、亚硫酸盐（ ）、硫代硫酸盐（ ）、高铁盐（ ）。先用硝酸氧化先加酸性氯化亚锑还原先加氰化钾掩蔽先加草酸生成沉淀药物的杂质检查(8)Ag-DDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（）。HDDC吡啶溶液Ag吡啶溶液Ag的胶态溶液Ag(DD

29、C)溶液AsAg3溶液药物的杂质检查(8)葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（）。Pb2+标准液SnCl2试液KI试液Zn醋酸铅棉花药物的杂质检查(8)古蔡氏法检查所用的溶液是( )。强碱性溶液强酸性溶液含稀盐酸10ml/50ml溶液含稀硝酸10ml/50ml溶液含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液药物的杂质检查(8)下列杂质检查所用试液为：药物中铁盐检查（ ）、磺胺嘧啶中重金属检查（ ）、药物中硫酸盐检查（ ）、葡萄糖中重金属检查（ ）、药物中氯化物检查（ ）。硝酸银试液 氯化钡试液C.硫代乙酰胺试液 D.硫化钠试液E.硫氰酸盐试液药物的杂质检查(8)下列杂质检查中所用的酸分别是：氯化物检查法（

30、 ）、硫酸盐检查法（ ）、铁盐检查法（ ）、重金属检查法（ ）和砷盐检查法（ ）。A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液药物的杂质检查(8)检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。七、炽灼残渣检查法（控制非挥发性无机杂质）原理样品炭化后 + H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2% 药物的杂质检查(8)2. 操作方法药物的杂质检查(8)3. 注意事项 供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。 若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼至恒重。 含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应

31、采用铂坩埚。加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。药物的杂质检查(8)炽灼残渣检查法一般加热恒重的温度为（）。A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200自测题药物的杂质检查(8)炽灼残渣检查后，将残渣留作重金属检查时，炽灼温度应为（）。A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200药物的杂质检查(8)炽灼残渣的限量一般为（）。A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2药物的杂质检查(8)炽灼残渣检查时，炭化后经硫酸处理后灰化至完全的称为（）

32、。A. 灰分B. 残渣C. 硫酸灰分D. 炽灼灰分E. 残余灰分药物的杂质检查(8)八、溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。Ch.P 2010采用以下三种方法检查：分光光度法目视比色法色差计法药物的杂质检查(8)观察方法: 第一法 目视比色法即与标准比色液比较的方法，全波长范围定性观察。药物的杂质检查(8)标准比色液的配制: 药物的杂质检查(8)第二法 分光光度法 通过控制药物溶液在某波长处的吸光度来检查药物溶液的颜色。第三法 色差计法 全波长范围定量本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值（700、546.1、435.8nm），对其颜色进行定量表述和分析的方法。测色仪器一般为光电

33、积分型色差计。药物的杂质检查(8)九、易炭化物检查法 药物中存在的遇硫酸易碳化或易氧化而变色的微量有机杂质称为易碳化物。这类杂质多为未知结构的化合物。用硫酸呈色的方法可以简便地控制它们的含量。药物的杂质检查(8)方法：取两只内径一致的比色管，甲管中加入各品种项下规定的对照液5ml；乙管中加入硫酸【94.595.5%（g/g）】5ml后，分次缓缓加入规定量的供试品，振摇使溶解。除另有规定外，静置15min后，将两管同置白色背景前，平视观察，乙管中所显颜色不得较甲管更深。药物的杂质检查(8)对照液：“溶液颜色检查”项下的标准比色液；由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的

34、对照液；高锰酸钾液。药物的杂质检查(8)十、澄清度检查法 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1. 检查方法：对照法 药物的杂质检查(8)2. 浊度标准液的配制中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。浊度标准液的制备是利用乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。药物的杂质检查(8)1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液（5个级号）。不同级别浊度标准液药物的杂质检查(8)3. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液

35、。供试品溶液的乳白色比0.5号明显，而不及1级时，称为浊度0.5号；其余依次类推。4. 注意事项温度：在低温（1oC）反应不能进行，温度较高时形成的悬浊液的浊度稍低，因此规定在251oC制备浊度标准储备液。溶剂：水、酸、碱、有机溶剂，有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”（消除CO2的影响）药物的杂质检查(8)十一、干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量（检查水分或其它挥发性物质）。干燥失重的量应恒重（连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下）。干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。干燥失重测定方法主要有：常压恒温干燥法、干燥

36、剂干燥法、减压干燥法和热分析法。药物的杂质检查(8)（一）常压恒温干燥法 方法： 适用于受热较稳定的药物（如：乌苯美司、卡巴胆碱、司帕沙星等）。通常是将样品置于相同条件下已干燥至恒重的扁形称量瓶中，在105干燥至恒重。药物的杂质检查(8)注意事项供试品应平铺于称量瓶中，其厚度不超过5mm；如为疏松物质，厚度不超过10mm。大颗粒结晶药物，应先研细至粒度约2mm。放入干燥箱中干燥时，应将瓶盖取下，或将瓶盖半开进行干燥。干燥后取出时，应将称量瓶盖好。干燥后取出置于干燥器中放冷，然后称重。含较多结晶水的药物，可提高干燥温度。药物的杂质检查(8)某些药物中含有较大量的水分，熔点又较低，此时可先于405

37、0加热，使结晶水缓缓释去，然后逐渐升高温度，在105干燥至恒重。某些易吸湿或受热发生相变而达不到恒重的药物，可采用一定温度下，干燥一定时间所减少的重量代表干燥失重。供试品为膏状物，应先取一含洗净粗砂粒及一小玻棒的称量瓶于规定条件下干燥至恒重，然后加入一定量的样品，用玻棒搅匀、干燥，促使水分挥发，直至恒重。药物的杂质检查(8)（二）干燥剂干燥法将供试品置于干燥器中，利用干燥器中的干燥剂吸收水分，干燥至恒重。适用于受热易分解或挥发的供试品。常用干燥剂有：硅胶、浓硫酸、P2O5 。（三）减压干燥法 采用减压干燥器或恒温减压干燥器，压力应在2.67kPa（20mmHg）以下，温度为60。适用于熔点低，

38、受热不稳定或水分难赶除的药物。药物的杂质检查(8)（四）热分析法热分析法是指在程序控制温度下测量物质的物理化学性质与温度关系的技术。物质在加热过程中，往往会脱水、挥发或相变以及发生分解、氧化、还原等物理变化或化学变化，利用热分析法可以研究药物的理化性质及其热动力学参数（如：药物的多晶型、纯度、热稳定性、固体分散系统、脂质体等）。常用的热分析有：热重分析、差热分析和差示扫描热分析。药物的杂质检查(8)热重分析（Thermogravimetric Analysis，TGA）热重分析法是指应用热天平在程序控制温度的条件下准确测量物质的质量随温度变化及变化速度（热重曲线）。当物质在加热过程中有升华、汽

39、化、分解出气体或失去结晶水时，被测物质的质量就会发生变化。热重曲线就不是直线，而是有所下降。药物的杂质检查(8)通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据减少重量，可以计算失去多少物质。热重分析法常用来检查原料和药品的湿度。该法的主要优点是样品用量少，测定速度快。m药物的杂质检查(8)差热分析（Differential Thermal Analysis，DTA）差热分析法是指在程序控制温度的条件下，测量试样与参比物（在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差T与温度关系的一种技术。许多物质在加热或冷却过程中会发生熔化、凝固、晶型转变、分解、化合、吸附、脱附等物理

40、化学变化，并伴随体系焓的改变，产生热效应，表现为该物质与外界环境之间有温度差。药物的杂质检查(8)选择一种对热稳定的物质做参比物，将其与样品一起置于可按设定速率升温的加热器中，记录参比物的温度及样品与参比物间的温度差，以温差对温度做图就可以得到差热谱图。如果参比物质和被测物质的热容大致相同，而被测物又无热效应，两者的温度基本相同，此时测得的是一条平滑的直线，称为基线。一旦被测物发生变化，产生热效应，在差热分析曲线上就会有峰出现；热效应越大，峰面积也就越大。药物的杂质检查(8)峰顶向上的峰位放热峰，表示被测物质的焓变小于零，其温度高于参比物。峰顶向下的峰位吸热峰，表示被测物质的焓变大于零，其温度

41、低于参比物。T药物的杂质检查(8)差示扫描热分析（Differential Scanning Calorimetry，DSC）该法是在程序控制温度的条件下，测量传输给待测物质和参比物的能量差与温度关系的一种技术。根据测量方法，分为两种基本类型：功率补停型和热流型。功率补停型的DSC曲线的纵坐标为样品与参比物的热流量差,即功率差(dQ/dt)。其DSC曲线峰向上表示吸热，向下表示放热。药物的杂质检查(8)热流型的DSC曲线的纵坐标为样品与参比物的温度差（T），横坐标为温度T或加热时间。热流型DSC曲线与差热分析曲线相同。差示扫描热分析可用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分测定。药

42、物的杂质检查(8)若杂质与药物的量达一定比例时，供试品的熔点可达一最小值，此值称为最低共熔点。药物与杂质的低共熔行为是采用DSC法测定药物纯度的基础。杂质的存在使得药物的熔点下降，并使得熔融曲线变宽，可通过Vant Hoff 方程计算出杂质的含量。X:杂质的摩尔分数； R：气体常数；T0：纯物质的熔点；Tm：供试品的实测熔点；Hf：纯物质吸收的摩尔熔融热焓药物的杂质检查(8)dQ/dt药物的杂质检查(8)第一次升温的曲线(A型和B型两种晶型的混合物)第二次升温的曲线（在第一次升温中， A型全部转化为具有生理活性的B型）无味氯霉素的曲线8287dQ/dtT (oC)药物的杂质检查(8)下列方法可

43、用于有机药物中不挥发无机物检测的方法是( )，可用于药物中挥发性物质检测的方法是（ ）。 A干燥失重测定法 B炽灼残渣检查 C两者皆是 D两者皆不是自测题BA药物的杂质检查(8)干燥失重测定的方法有（）。A炽灼（500600）法B常压恒温干澡法C减压干燥法D干燥剂干燥法E热分析法药物的杂质检查(8)干燥失重测定应注意哪几个方面（）供试品平铺在称量瓶中的厚度一般不超过5mm干燥温度一般为105可用干燥剂干燥主要指水分和挥发性物质测定时间不超过3小时药物的杂质检查(8)十二、 水分的测定法 药物中的水分包括结晶水和吸附水。费休氏法可以准确地测定药物中的结晶水、吸附水和游离水。原理：利用I2将SO2

44、氧化成SO3时，需要一定量的水参与反应。根据消耗I2的量来测定水分的含量。药物的杂质检查(8)为使以上的可逆反应往正方向进行完全，加入无水吡啶能定量地吸收反应产物HI和SO3，形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶：但硫酸酐吡啶不稳定，可与水发生副反应，加入无水甲醇可形成稳定的甲基硫酸氢吡啶：NNHINO2SOI2+SO2+3+H2O+2NO2SONHSO4CH3+CH3OH药物的杂质检查(8)滴定的总反应为：NHSO4CH3NNHII2+SO2+3+CH3OH+H2O+2水与费休氏试液作用的摩尔比为：水:碘:二氧化硫:甲醇:吡啶=1:1:1:1:3无水吡啶和无水甲醇不仅参与反应，而且还起溶剂作用。药物的

45、杂质检查(8)费休氏试液的配制称取碘（置硫酸干燥器内48小时以上）110g，置干燥锥形瓶中，加无水吡啶160ml，振摇至碘全部溶解，加无水甲醇300ml，称定重量，将锥形瓶置于冰浴中冷却，在避免空气中水分侵入的条件下，通入干燥的二氧化硫至重量增加72g，再加无水甲醇使成1000ml，密塞，摇匀，于暗处放置24小时后进行标定。药物的杂质检查(8)测定方法：取供试品适量（约消耗费休氏试液15ml），加入无水甲醇25ml，不断搅拌下，用费休氏试液滴定至终点（颜色由淡黄色变成红棕色）。另取无水甲醇25ml，按同法进行空白实验。A：供试品所消耗的费休氏试液的体积（ml）B：空白所消耗的费休氏试液的体积（

46、ml）F:每1ml费休氏试液相当于水的重量（mg）W：供试品的重量药物的杂质检查(8)十三、残留溶剂测定法 药品中的残留溶剂是指在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。溶剂残留量的限度要求按有机溶剂毒性的程度分为三类。一类有机溶剂毒性较大，且具有致癌并对环境有害，应尽量避免使用；二类有机溶剂对人有一定毒性，应限量使用；三类有机溶剂对人的健康危险性较小，推荐使用。药物的杂质检查(8)一类溶剂：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1,-三氯乙烷等二类溶剂：乙腈、氯苯、环己烷、二氯甲烷、乙二醇、甲醇、正己烷、吡啶、四氢呋喃、甲苯硝基甲烷、二甲苯、甲苯等三类溶剂：乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇、乙醚、甲酸、乙酸乙酯、异丙基苯、甲氧基苯、二甲亚砜、正庚烷等药物的杂质检查(8)检查方法:中国药典规定残留有机溶剂的检测方法为气相色谱法（填充柱或毛细管柱）；检测器通常使用火焰离子化检测器（FID），对含卤素元素的残留溶剂（如三氯甲烷等），采用电子俘获检测器（ECD），易得到高的灵敏度。采用FID时需加尾吹气。其作用是：