药理学03药动学

1、第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics 1药理学03药动学要 求1掌握药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律及其影响因素。2掌握药动学的有关概念。3熟悉药物转运的方式及其特点。2药理学03药动学Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long3药理学03药动学Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸

2、收 (Absorption)分布 (Distribution)代谢 (Metabolism)排泄 (Excretion)4药理学03药动学Time% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1.5药理学03药动学 第 一 节药物分子的跨膜转运第三章Drug Transport 6药理学03药动学一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散 载体转运主动转运易化扩散7药理学03药动学1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，

3、转运速度与浓度差成正比不耗能（ATP）无饱和性与竞争性转运速度与药物解离度 (pKa) 有关8药理学03药动学影响因素多主要是PH 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜（脂溶性高）离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过（脂溶性低）分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少9药理学03药动学酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型)10药理学03药动学Ka = H+ A HApKa = pH - lg A HA A HA10pH-pKa =酸性药pH和pKa决定

4、药物分子解离多少碱性药pKa-pH11药理学03药动学 A + H+HAHAH+ + ApH=7pH=411021 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性总量100001总量101 A HA10pH-pKa = 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 10212药理学03药动学结论（记录下来）酸性药 在酸性的环境中不容易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜在碱性的环境中容易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜碱性药在酸性的环境中容易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生

5、物膜在碱性的环境中不容易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜13药理学03药动学肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过2. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道受流体静压或渗透压的影响14药理学03药动学3易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)通过特异性载体从浓度高一侧想浓度低一侧转运如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能

6、15药理学03药动学4主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度耗能特异性（选择性）饱和性竞争性End of 2nd session 16药理学03药动学 第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第三章17药理学03药动学1吸收 (Absorption) 从给药部位进入全身循环的跨膜转运过程(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位 ？停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要

7、在小肠1.1常用的给药途径消化道给药注射给药吸入给药经皮给药口服舌下含服直肠给药静脉注射动脉注射肌肉注射皮下注射特殊注射18药理学03药动学GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution19药理学03药动学(2) 静脉注射给药(Intravenous，iv) 直接将药物注入静脉血管(3) 肌肉注射(Intramuscular injection,im)(4)皮下注射(subcutaneous injection,sc)被动扩散过滤

8、，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过不存在吸收！20药理学03药动学(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡 吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油21药理学03药动学1.2 影响吸收的因素Factors modulating drug absorption:A. 药物因素B. 生物学因素（临床医生应该注意的）C. 首关效应（1）、物理化学因素（2）、剂型、剂量（3）、给药途径（4）、给药

9、时间（5）、生物利用度(1) 胃肠pH(2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物(4) 环境（吸收部位）的血液循环(5) 血浆蛋白结合率-应重点掌握此概念 22药理学03药动学代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首过消除 (First pass eliminaiton)口服给药时,药物被肝脏和(或)肠黏膜破坏 进入血循环的量减少的现象23药理学03药动学24药理学03药动学2. 分布 (Distribution)药物从血循到达全身（作用靶器官、储存、代谢、排泄等部位）分布平衡再分布再平衡影响分布的因素25药理学03药动学药物理化性质（脂溶性、PKa）局部 pH、血流量和组织大小与

10、组织亲和力组织通透性、毛细血管通透性血浆蛋白结合率 组织屏障 Factors modulating drug distribution:pH=7.0pH=7.426药理学03药动学血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DD可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关。 DP不能通过细胞膜，影响分布非特异性（Nonspecific ）可饱和性（Saturable）竞争性 (competitive）DP DP27药理学03药动学A 药：90%80%B 药：90%竞争血浆蛋白结合药物之间的竞争 药物与代谢物之间竞争 核黄疸肝

11、、肾功能不全时，P减少28药理学03药动学血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成29药理学03药动学大分子、脂溶度低、DP不能通过BBB有中枢作用的药物脂溶度比较高BBB可变：炎症时，通透性。 大剂量青霉素有效也有载体转运，如葡萄糖可通过血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)30药理学03药动学脂溶性、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘

12、屏障 （Placental barrier）31药理学03药动学3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）：3、1 部位：主要在肝脏。 其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应32药理学03药动学药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系俗称 肝药酶 ，其活性受许多因素影响33药理学03药动学CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D634药理学03药动学肝药酶 活性受许多因素影响 年龄 营养 肝脏功能 药物 3

13、5药理学03药动学药酶诱导 (Induction)： 使酶的活性增强、数量增加。 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平；环境污染物，如苯丙芘等可导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制 (Inhibition)： 使酶的活性降低、数量减少。 西米替丁、氯霉素、普罗地芬等竞争酶的代谢途径 可导致药效增强或药物中毒36药理学03药动学4. 排泄 (Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等4、1途径37药理学03药动学主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) Kidney38药理学03药动学尿液PH竞争性抑制分

14、泌通道（主动分泌） 影响肾脏代谢肝肠循环4、2 影响排泄的因素39药理学03药动学LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct40药理学03药动学某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？ （提示：细胞内PH7.0，细胞外PH7.4）?问 题41药理学03药动学解决问题减少吸收影响分布促进排除药理性拮抗药（解毒药）42药理学03药动学第 三 节药物消除动力学Elimination Kinetics第三章43药理

15、学03药动学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学 （恒比消除）(First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学 （恒量消除）(Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常数(Rate constant for elimination)44药理学03药动学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比lgCt=lgC0-ktlgektlge=lgC0-lgCt=lg(C0/Ct)lg2 2.303/K半衰期(t1

16、/2):药物浓度下降一半所需要的时间.45药理学03药动学二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 46药理学03药动学 药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 第三章47药理学03药动学一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度下降一半所需时间一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值48药理学03药动学 零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 T1/2 = 0

17、.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 49药理学03药动学 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%二、生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度： (2) 吸收速度： TmaxF = 100% AUC血管外AUC静注50药理学03药动学三个药厂生产的地高辛51药理学03药动学 体内药物的药量-时间关系Time course of drug concentration第三章52药理学03药动学hrsPlasma concentrat

18、ion峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL 反映药物体内总量Area under curveCminTe53药理学03药动学二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC54药理学03药动学稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关55药理学03药动学小 结1药物转运方式与特点：被动转运特点（PH值对药物脂溶扩散的影响；膜孔扩散），特殊转运特点