药物分析学：总论第七章 药物制剂分析

1、总论 第七章 药物制剂分析药物分析学学习要求掌握药物制剂分析的特点，溶出度、释放度和含量均匀度的概念及检查意义。影响药物溶出的因素，片剂、胶囊、注射剂和软膏剂的常规检查项目及含量测定结果的表示和计算方法。常用敷料对含量测定的干扰和排除方法、辅料与药物的相容性及其常用分析方法。了解溶出度与生物利用度的体内外相关性。目 录药物制剂分析的特点1药物制剂的溶出度试验2药物制剂的含量均匀度检查3药物剂型分析4辅料与药物的相容性分析53 思考题1.那一类制剂需要检查崩解度或溶出度?何种情况下检查溶出度?2.那类制剂需检查含量均匀度?制剂分析定义 利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以

2、确定其是否符合质量标准。药物以制剂形式供临床使用，故药物制剂分析是药物分析的一个重要组成部分。中国药典（2010年版）二部（22种）片剂 注射剂 胶囊剂 眼用制剂膜剂 软膏剂 搽剂 凝胶剂(迪痘）酊剂 气雾剂 乳剂 贴剂栓剂 洗剂 糖浆剂 散剂口服溶液剂（口服剂） 丸剂 颗粒剂耳用制剂 鼻用制剂 植入剂2010年版中国药典分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。本版药典共收载品种4567种，新增1386种。 各国药典均收载了多种类型的药物制剂。其中，片剂、胶囊剂、注射剂和半固体制剂等被ChP2010、EP7、USP35-NF30和JP16共同收载。药物制剂类型植入剂优点：1长效

3、作用。其释药期限可长达数年之久，减少了连续用药的麻烦。这种给药常用于避孕、治疗癌症或慢性关节炎等。2恒释作用。由于聚合物骨架的阻滞作用，系统中药物释放速率常呈零级释药，在整个用药期间可提供均匀的血药水平。3释放的药物经吸收直接进入血液循环起全身作用，避开首关效应。4生物活性增强。如醋酸甲地孕酮为强效抗排卵孕激素，它无任何雌激素或雄激素活性，皮下植入给药时比皮下注射高11倍以上。5皮下神经分布较少，对外来异物反应小，植入后的刺激和疼痛较低。6易于达到用药者满意，并改善使用效果。不足：1植入时需在局部做一个小切口，或用特殊的注射器将植入剂推入，若材料降解性不好易引起炎症反应，还需手术取出，故患者顺

4、应性受影响。2因植入剂产生位移而无法取出。3可能产生多聚物毒性反应。 是一类经手术植入或经针头导入皮下或其他靶向部位的给药系统。具有长效、恒释、靶向、生物利用度高、可随时中止给药等优点。 植入剂 符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂药物制剂不同类型的药物制剂，其质量控制项目、质量指标、分析方法及样品预处理方法也常常不同 令人震惊的赋料事件(一) 齐二药违反有关规定，将“二甘醇”辅料用于“亮菌甲素注射液”生产，导致多人肾功能急性衰竭. 齐二药购入的药用辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”。 齐二药生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员违反有关规定，将“二甘醇”

5、判为“丙二醇”投料生产；“二甘醇”在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭，目前共计11人受到影响，除1人病情较轻已出院、4人因救治无效已死亡外，其余6人正在住院治疗。 令人震惊的赋料事件(二)1937-1938年,美国出现以乙二醇代替丙二醇作溶剂制备磺胺醑剂的制剂,在未经动物试验的前提下即将之用于临床.因乙二醇中二乙烯乙二醇而使用药者肾衰竭,最终导致107死亡,358人中毒.令人震惊的赋料事件(三)澳大利亚曾发生抗癫痫药苯妥英钠胶囊的中毒事件,其原因是生产厂家将苯妥英钠胶囊中的填充剂硫酸钙改为乳糖,但未进行充分的溶出度研究和药动学研究,临床应用时导致患者血中苯妥英钠浓度过高而中毒.研究结果表

6、明,硫酸钙具有表面吸附作用,可使苯妥英钠释放缓慢,血药浓度增加缓慢;而乳糖无表面吸附作用,所以导致苯妥英钠的吸收速度加快.药物制剂分析的特点与原料药相比，由于药物制剂组成复杂(含有活性成分及辅料)、药物含量低、须进行剂型检查等原因，药物制剂分析通常比原料药分析困难。不同类型的药物制剂，其质量控制项目、质量指标、分析方法及样品预处理方法也常常不同。1.药物制剂分析的特点鉴别特点检查特点含量测定 特点杂质检查项目可能不同。不需重复原 料药的项目，而检查在制剂制备和贮藏过程中可能引入的杂质。限量要求不同。剂型常规检查保证均一性、安全性、有效性测定方法可能不同化学原料注重精密度；制剂注重选择性和灵敏度

7、。结果表示不同原料多用百分含量，制剂多用标示量。含量合格要求不同13（3）通常制剂鉴别项目数少于原料示例 ChP2010甲苯磺丁脲及其片剂的鉴别法甲苯磺丁脲的鉴别法：(1)取本品约0.3g， 加硫酸溶液(13)12ml，加热回流30分钟，放冷，即析出白色沉淀，滤过，沉淀用少量水重结晶后，熔点约为138。(2)取上述滤液，加20%氢氧化钠溶液使成碱性后，加热，即发生正丁胺的特臭。(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集102图)一致。甲苯磺丁脲片的鉴别法：(1)取本品细粉适量(约相当于甲苯磺丁脲0.5g)，加丙酮8ml，振摇使甲苯磺丁脲溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干；取残渣0.2g，加硫酸

8、溶液(13)12ml，加热回流30分钟，放冷，即析出白色沉淀，滤过，滤液加20%氢氧化钠溶液使成碱性后，加热，即发生正丁胺的特臭。(2)上述残渣的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集102图)一致。示例4 ChP2010阿司匹林及其普通片的鉴别阿司匹林：（1）本品加水，煮沸，放冷，加三氯化铁TS，显紫色。（2）本品，加碳酸钠TS煮沸，放冷，加过量稀硫酸，析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气；（3）IR。阿司匹林片：（1）细粉适量，加水，煮沸，放冷，加三氯化铁TS，显紫色。（2）HPLC。阿司匹林栓：（1）取本品， 加乙醇，微温使溶解，至冰浴中冷却，并不断搅拌，滤过，滤液水浴蒸干，残渣按阿司匹林项下鉴

9、别（1）、（2）试验。杂质检查：一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。 如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸” 阿司匹林 “水杨酸”0.1%阿司匹林片 “水杨酸”0.3%制剂含量分析特点-11、干扰组分多 (要求方法具有一定的专属性)2附加成份 赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧 剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂 复方磺胺甲恶唑 碘胺甲恶唑 甲氧苄氨嘧啶制剂含量分析特点-22. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的灵敏度)硫酸阿托品（含量测定） 原料：非水滴定法 片剂 注射剂 酸性染料比色法制剂含量分析特点-3药物制剂的含

10、量测定方法多与相应原料药的含量测定方法不同。药物制剂的辅料常常干扰药物的含量测定，故药物制剂的含量测定须采用过滤、提取、色谱分离等方法排除干扰后再进行，或改用选择性更强的分析方法(如HPLC法)。当药物制剂的辅料不干扰药物的含量测定时，可直接采用相应原料药的含量测定方法测定药物制剂的含量。 示例 ChP2010硫酸沙丁胺醇及其制剂的含量测定法硫酸沙丁胺醇的含量测定法：采用非水溶液滴定法测定。硫酸沙丁胺醇胶囊的含量测定法：取内容物，混合均匀，研细，用流动相振摇使硫酸沙丁胺醇溶解，滤过，HPLC法测定。硫酸沙丁胺醇缓释胶囊含量测定法：取内容物，混合均匀，研细，用0.1mol/L盐酸溶液超声溶解硫酸

11、沙丁胺醇，滤过，HPLC法测定 原料药不含附加成分，一般根据药物的理化性质，直接测定；而制剂不仅要考虑主药的理化性质，还要考虑附加成分的干扰，有效成分之间的干扰。如：阿司匹林原料：中性乙醇直接滴定 阿司匹林普通片和肠溶片：两步滴定法 阿司匹林栓：HPLC 2.药物制剂的溶出度试验 系指药物从片剂、胶囊剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。测定药物制剂溶出度的过程，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验方法。溶出度 dissolution rate:溶出度试验 dissolution test:22药物溶出理论1溶出度测定2体外溶出度与体内生物利用度的相关性3药物溶出理论 23药物

12、溶出过程药物溶出理论漏槽条件 下，CsatCsol 特定药物在特定溶出条件下，D和 h 为一定值dW/dt：溶出速率K：溶出速率常数D：溶解药物的扩散系数h：扩散层厚度S：药物粒子的表面积Csat：药物在溶出介质中 的饱和浓度Csol：任一时间药物在总 体介质中的浓度24Noyes-Whitney方程dW/dt=KDS(csat-csol)/hdW/dt=KS(csat-csol)dW/dt=KScsat药物溶出理论3制剂处方和工艺2药物的理化性质溶解度、水合状态、晶型等1药物粒子大小影响药物溶出的主要因素25药物粒子越小，溶出越快。采用微粉化可减少药物粒子的粒径药物在介质中的溶解度越大，其饱

13、和浓度越大，药物溶出越快。难溶性弱酸或弱碱制成盐提高溶解度敷料的种类、性质和用量都可能影响制剂中药物的溶出度溶出度测定26适用于大部分口服固体制剂。易漂浮的制剂首选。适用于大部分口服固体制剂。适用于小剂量固体制剂，主要满足UV测定法的要求。篮法basket method浆法paddle method小杯法small vessel methodChP 测定方法基于搅拌法和流通法溶出度测定27影响测定结果的主要因素溶出介质转速样液中颗粒的去除方法取样位置转篮干湿仪器工作环境操作因素:仪器平稳度水浴箱水平度转杆垂直度转杆偏心度转篮/ 桨底距杯底高度杯内温度稳定性转速稳定性仪器因素:溶出度测定28溶出

14、介质对测定结果的影响介质的温度介质中溶解的气体溶出度测定29中国药典溶出度试验指导原则 在水中微溶至不溶的难溶性药物口服固体制剂； 因处方与生产工艺不同容易造成临床疗效差异的制剂、 治疗量与中毒量接近或不宜释放过快的口服固体制剂 （包括易溶性药物）； 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂。水：最常用，良好脱气水的pH 为5.0-7.0。适用于溶解度对pH 不敏感的药物。盐酸溶液：模拟酸性胃液的介质，适用于酸中稳定的药物，其浓度一般为0.01-0.1 mol/L，pH 1.0-2.0。乙酸盐缓冲液：模拟中等酸性胃液的介质，浓度一般为0.05 mol/L，pH 3.0-6.0。磷酸盐缓冲液：模拟

15、中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质，其浓度一般为0.05 mol/L，pH 3.0-7.6。推荐：篮法 50-100 r/min 桨法 50-75 r/min 小杯法 35-50 r/min一点法：一般固体制剂多点法：对溶出速率有特别要求的制剂常见限度：70-85%体外溶出度与体内生物利用度的相关性30生物药剂学分类系统 根据药物的水溶解性（solubility）和肠渗透性 （permeability）对药物进行分类的一种科学方法 作为制定体外溶出度质量标准的依据 用于预测药物的体内外相关性 与溶出度试验相结合，判断是否能免做生 物等效性试验（bio-waiver）Biopharmaceutic

16、s classification system，BCS体外溶出度与体内生物利用度的相关性31体内外相关性是指由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、cmax 或AUC）与同一制剂的物理化学性质之间建立的定量相关关系。IVIVC 一般是指制剂的体外溶出度与体内生物利用度之间的相关性。 In vivo-in vitro correlation，IVIVC体外溶出度与体内生物利用度的相关性32IVIVC的分类 体外溶出速率与体内吸收速率之间的点对点相关。一般是线性相关。药品审评机构推荐的首选方法。体外平均溶出时间和体内平均滞留时间或体内平均溶出时间之间的相关。不能预测实际的体内血

17、药浓度- 时间曲线。应用并不广泛。溶出度参数（如t50%、t90%）和药动学参数（如cmax，AUC）之间的单点相关性。不能反映完整的血药浓度- 时间曲线。在处方筛选初期有一定作用。一个或几个药动学参数与不同溶出时间点的药物溶出量之间的多点相关性。有时，多重C 级与A 级相关性同样有用。B 级C 级多重C级A 级IVIVC 模型的评价体外溶出度与体内生物利用度的相关性33IVIVC模型的建立方法学评价预测能力评价3.药物制剂的含量均匀度检查34系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。控制小剂量或单剂量制剂的质量，保证给药剂量的准确性。检查目的：

18、含量均匀度：Content uniformity凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重（装）量差异。ChP 规定：含量均匀度检查 除另有规定外,每片(个)标示量不大于10mg,或主药含量小于每片(个)重量的5%者,有效浓度与毒副反应浓度较接近的、工艺中难混匀的。片剂生产过程中，由于颗粒的流动性及均匀度较差、生产设备的性能较低等原因，使片剂的药物含量产生差异。当主药与片剂辅料混合均匀时(按重量计)，重量差异检查是片剂剂量单位均匀度检查的简便方法。1.方法与计算 用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？计量型方案，二次抽检法，以标示

19、量为参照值 S = 标准差2.判断标准（1） A + 1.80 S15.0另取20片复试, 按30片计A + 1.45 S15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2） A + S15.0（3） A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0 含量均匀度的限度应符合各品种项下的规定。如该品种项下规定含量均匀度的限度为20%或其他数值时，应将上述各判断式中的15.0改为20.0或其他数值，但各判断式中的系数不变。重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或较难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确4.药物剂型分析40片剂分

20、析1注射剂分析2胶囊剂分析3软膏剂、乳膏剂和糊剂的分析4片剂分析41片剂的常规检查重量差异 weight variation定义：每片重量与平均片重之间的差异程度。目的：通过控制各片重量的一致性，来控制片剂中药物含量的均匀程度，从而保证用药剂量的准确。糖衣片：片心应检查并符合规定，包糖衣后不再检查。薄膜衣片：应在包薄膜衣后检查。崩解时限 disintegration定义：系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网所需时间的规定限度。规定：凡检查溶出度、释放度、融变时限或分散均匀性的片剂，不再检查崩解时限。目的：控制水溶性药物口服片剂的质量，保证药物疗效测定：崩解仪片剂分析

21、42片剂的含量测定糖类的干扰及其排除 干扰：氧化还原滴定排除：过滤、改用弱氧化剂还原性：乳糖、其它糖类水解产生的葡萄糖 硫酸亚铁片剂：铈量法； 原料：高锰酸钾法硬脂酸镁的干扰及其排除 镁离子干扰配位滴定:掩蔽法排除: pH6-7.5时，酒石酸可掩蔽Mg2+ 硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定 排除干扰掩蔽法： 酒石酸、草酸等掩蔽。提取分离法：有机溶剂提取药物UV法： 硬脂酸镁无UV吸收测定结果表示 静脉用注射剂及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量 检查：光阻法 显微计数法 渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象 渗透压：阻止渗透所需施加的压力注射剂分析43注射剂的常规检查

22、 注射用无菌粉末需检查，其目的是控制各瓶间装量的一致性，以保证药物含量的均匀性，从而保证用药剂量的准确。常规检查装量 volume in a container 注射液及注射用浓溶液需检查，其目的是保证单剂量注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量的要求。装量差异 weight variation 渗透压摩尔浓度 osmolality 处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制渗透压摩尔浓度。可见异物 visible foreign particulates规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，粒径或长度大于50m光散射法 检查： 灯检法 光散射法不溶性微粒 insoluble particul

23、ate matter 无菌 sterility test 检查：薄膜过滤法 直接接种法热原或细菌内毒素 静脉用注射剂需检查，以控制引起体温升高的杂质。 细菌内毒素 bacterial endotoxins： 革兰阴性菌细胞壁的组分，由脂多糖和微量蛋白组成 检查：凝聚法、 光度测定法 热原 pyrogen: 药品中含有的能引起体温升高的杂质检查：家兔法 Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O5 均可被强 酸分解, 反应式： Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2 NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl + H

24、2O + 2SO2药物含量较高、含量测定的取样量较少时，可用有机溶剂稀释后直接测定。常用弱氧化剂：H2O2、HNO3可与强还原剂（抗氧剂）发生反应，但不与药物反应注射剂分析44 干扰常用抗氧剂：Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O5 Vitamin C 氧化还原滴定法 亚硝酸钠滴定法Vit C可能干扰UV法 排除1： 避开Vit C的最大吸收波长，可排除其对药物UV测定法的干扰。排除2：加掩蔽剂 丙酮或甲醛甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化性弱的滴定剂测定药物含量。排除3：加酸使抗氧剂分解排除4：加弱氧化剂氧化干扰以水为溶剂的含量测定方法排除1：有机溶剂稀释法排除2：有机溶剂提取法排除

25、3：柱色谱法5.辅料与药物的相容性分析45辅料与药物的相互作用1 辅料与药物相容性的影响因素2辅料与药物的相容性分析3辅料与药物的相互作用46 改变药物的物理性质：颜色、形态、晶型、水合程度、溶解度等 干扰药物制剂的分析方法：物理作用：化学作用：可使药物与辅料发生各种化学反应而产生新的物质物理作用较强时，药物难以从辅料中解离而不能在溶剂中完全溶解，导致含量测定和回收率试验结果偏低。氢溴酸东莨菪碱片剂：含CMC-Na。以水提取药物回收率只有57.8%，以1 mol/L 盐酸提取药物可以完全定量回收。辅料与药物的相互作用47物理作用吸附减小药物粒子的粒径 提高药物的溶出度和生物利用度增大药物与溶出

26、介质接触的表面积吸附力过强，解吸附力相对较弱阻碍药物溶出降低药物的生物利用度正面作用positive interaction负面作用negative interaction复合常被用于改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，提高药物的稳定性。如，环糊精类包合物辅料与药物形成难溶性复合物，则会导致药物的溶解度和口服生物利用度下降。包埋遇溶剂产生膨胀和胶凝现象的辅料，易与药物产生包埋作用。如羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉药物分子在辅料基质内部的包埋会阻碍药物溶解和释放。辅料与药物的相互作用48化学作用几乎都是负面作用，导致辅料与药物不相容，不利于药物制剂的稳定性、安全性和有效性。胺类（伯胺、仲胺）与还原糖（葡萄糖、乳糖、麦芽糖等）的反应 Maillard 反应：最典型的辅料与药物的化学作用辅料与药物相容性的影响因素49可直接与药物发生反应或加速药物的降解 如