厂房设施设备GMPppt课件

1、二00三年十月国家药监局培训中心客座专家 中国医药集团公司惠利康高新技术高级工程师 王颖 厂房设备、设备.厂房设备、设备概述干净厂房确认厂房选址及总平面布置干净厂房与工艺平面布置干净厂房的内装修空调净化对干净厂房的要求GMP中与厂房设备有关的内容空调净化系统的验证水系统验证.GMP简介GMP是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义为“药品消费质量管理规范。它是药品消费和质量管理的根本准那么，是制药企业必需遵照的管理制度。.GMP简介GMP包含的主要内容：硬件厂房设备设备消费设备/检验设备软件管理规范技术规范操作规范记录.GMP简介药品消费过程中非经常见的错误

2、交叉污染、污染混淆人为过失.GMP简介交叉污染：是指经过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同种类药品的成分相互关扰、污染。污染：是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使干净级别低的区的污染物传入干净级别高的消费区呵斥污染。混杂：是指因车间平面规划不当及管理不严，呵斥不合格的原料、中间体及半废品误作合格品继续加工、包装出厂，或消费中脱漏任何消费程序或控制步鄹。.GMP简介GMP的本质 经过必备的硬件保证以级严厉执行规程，防止药品在消费全过程中出现药品交差污染/污染/混淆/人为过失.GMP简介GMP的本质 在药品消费过程中“严厉执行GMP意味着不给任何偶尔发生的事件以时机。.厂房

3、与设备概述 GMP中关于厂房与设备的内容共有23条 由SDA发布 225条中关于厂房与设备的内容共有89条.1.制造环境 1.1 厂房1.1.1 药品消费企业必需有整洁的消费环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药品消费呵斥污染；消费、行政、生活和辅助区的总体规划应合理，不得相互妨碍 .1.1.2 厂房应按消费工艺流程及所要求的空气干净等级进展合理规划.同一厂房间内及相邻之间的操作不得相互妨碍.人流、物流应遵照干净级别 由低向高的方向，不同的干净级别应有缓冲过渡.1.厂区的围墙,围栏1.1 围墙,围栏要定期检查,维护2.厂区内各建筑物设捕鼠器2.1 厂区捕鼠器图2.2 定期检查结果报告(SMP

4、管理规程支持)3.主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1 毛刷要定期检查,改换3.2 厂区要有灭虫灯图3.3 灭虫灯定期检查结果报告(SMP 管理规程支持)1.1.3 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设备. 1.1.4 在设计和建立厂房时，应思索便于清洁任务。干净室的内外表应平整、光滑、无裂痕、接口严密、无颗粒物零落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。消费区域屋面、墙面、地面定期的维护保养. 1.1.5消费区和储存区应有与消费规模相顺应的面积和空间用以安顿设备、物料，便于消费操作，存放物料、中间产品、待验品和废品，应最大限制地减少过失和交叉污染

5、。 . 1.1.6干净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设备，在设计和安装时应思索防止出现不易清洁的部位 1. 管道减少弯曲 2. 灯具采用嵌入式，上检修 3. 风口应平整,接口要密封 . 1.1.7干净区内应根据消费的要求提供足够的照明。主要任务室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的消费部门可设置部分照明。厂房应有应急照明设备 灯具定期检查、改换 应急灯具定期检查、改换规程 .1.2 空调净化设备 1.2.1 进入干净区的空气必需净化，并根据消费工艺要求划分干净度等级。干净区的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。 .空气干净度级别表 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数

6、- 干净度级别 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿-100级 3,500 0 5 1-10,000级 350,000 2,000 100 3-100,000级 3,500,000 20,000 500 10-300,000级 10,500,000 60,000 1,00015.1.2.2 干净室(区)的窗房,天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的衔接部位均应密封。空气干净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于 5帕，干净室区与室外的大气的静压差应大于 10帕，并应有指示压差的安装.1.2.3 干净室区的温度和相对湿度应与药品消费工艺要求相顺应。无特殊要求时，温度应控制在1826

7、C ，相对湿度应控制在4565%.1.2.4 干净室区安装的水池、地漏不得对药品消费产生污染1.2.5 不同干净室区之间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施. 1.2.6消费青霉素类等高致敏性药品必需运用独立的厂房与设备，分装室应坚持相对负压，排至室外的废气应经净化处置并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；消费b-内酰胺构造类药品必需运用公用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品消费区域严厉分开。.二、厂房与设备(0801-2901)1102干净室区的墙壁与地面的交界处能否成弧形或采取其它措施。 第11条原文是：墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

8、 对于未成弧形的，应留意检查其其它措施的实施情况。措施有效，并真实得到执行，不应判为缺陷。.1102减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的。企业在进展GMP改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形反而添加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。.1205储存区物料、中间产品、待验品的存放能否有可以防止过失和交叉污染的措施。 1、在药品GMP检查中对于废品的存放同样适用于本条款。如发现废品的存放存在产生过失的能够，可用本条判罚。由于第12条原文内容：“存放物料、中间产品、待验品和废品，应最大限制地减少过失和交叉污染。2、特别是干净区内的原辅料暂存间及中间站防

9、止物料过失的管理尤为重要。本区域应按库区管理，严厉领发料制度，真实做到账卡物相符。特殊药品进入消费区后仍应专门控制。.*1501 进入干净室区的空气能否按规定净化。规范附录明确的四个干净度级别100级；1万级；10万级；30万级。规范明确规定了药品消费中主要工序的净化级别，企业必需遵守。企业应在厂房开工后获得省级药检部门的净化检测报告。.需求留意的净化级别1、深部组织创伤外用药品及粘膜用药含滴眼剂的暴露工序：附录3非无菌药品明确规定其净化级别为10万级。2、表皮外用药品暴露工序：附录3非无菌药品明确规定其净化级别为30万级。 创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进展控制是

10、妥当的。.原料药净化级别的问题原料药分为无菌原料药和非无菌原料药无菌原料药指国标规定有无菌检测工程的用于粉针剂。万级精制、百级分装含内包材的暴露工序非无菌原料药的精制、分装在30万级。 留意：小容量注射剂原料的取样、称量都是在10万级进展。.1502 干净室区的空气能否按规定监测，空气 监测结果能否记录存档。1504 空气净化系统能否按规定清洁、维修、保养并作记录。监测的主要内容包括风量、风速、换气次数、压差、温湿度、尘埃粒子、浮游菌和沉降菌。检查时需查规定 和记录。必要时可查原始数据和根据。.1604 用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗能否能密闭，有良好的通风、除尘

11、设备。按干净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设备。容器具的清洗、存放应按干净区管理。这条款包括中药提取的收膏工序。直接入药的药粉灭菌后的出口应在干净区内。.*1903 干净室(区)与非干净室(区)之间能否设置缓冲设备,干净室(区)人流、物流走向能否合理。 对于物料由干净区到非干净区，假设为自动传输设备，可以不设缓冲设备(30万级和10万级)，但须采取有效措施维护干净区。.*2001消费青霉素类等高致敏性药品能否运用独立的厂房与设备1、“独立的厂房是指独立的用于消费的房屋，其本质就是独立的建筑物。2、口服青霉素类同样适用本条款。.*2002、*2102、*2101头孢类、性激素类避孕药、激素

12、类、抗肿瘤素类化学药品的消费条件的问题 1、头孢类、性激素类避孕药强调的是消费区域和空调的严厉分开。2、激素类、抗肿瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证。.关于相对负压检查条款*2001、*2204、*2205、*2218、2401条均规定有相对负压的控制，这对于防止污染和维护环境都是必要的。必需得到有效的相对负压控制。前四条都是带星的，做不到相对负压，应整改。.关于压差 正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参数。 无论是正压还是相对负压，都必需得到有效的控制。干净室的压差不符合要求，能够隐含更深问题。 干净区的压差不是越大越好。.2401非无菌药品

13、产尘大的干净室区经捕尘处置不能防止交叉污染时，其空气净化系统能否利用回风产尘量大的操作室能否坚持相对负压。主要检查：1、能否有捕尘设备，直排不等于捕尘。前者是为防止对干净区及操作人员的污染。后者是为防止对空气净化系统的污染。2、能否直排，直排能否有防止空气倒灌的设备。3、能否坚持相对负压。应有压差指示安装.*2002 消费-内酰胺构造类药品与其它类药品消费区域能否严厉分开，运用公用设备和独立的空气净化系统。 “严厉分开是指有效隔断的独立的消费区域。人、物流应严厉分开。应处置好不同楼层的物料传送。.*2102 消费激素类、抗肿瘤类化学药品能否与其它药品运用同一设备和空气净化系统，不可防止时，能否

14、采用有效的防护措施和必要的验证。1、强调的是防止运用同一设备和空气净化系统。这是企业该当做到，检查员必需详查。2、没有绝对制止不含性激素，但规定了严厉的限制条件。特别是对空气系统、设备清洗的验证是检查的重点。.*21023、运用同一设备和空气净化系统的，应从严掌握，要详细检查其防护措施能否有效、可靠、稳定。有任何隐患都不应予以经过，要严厉仔细检查验证数据的真实性与完好性。企业不能提供验证的完好原始数据的，也不应经过认证。留意：配料容器及清洗工具应公用、干净服的清洗应严厉分开。.2601 仓储区能否坚持清洁和枯燥，能否安装照明和通风设备。仓储区的温度、湿度控制能否符合储存要求，按规定定期监测。取

15、样时能否有防止污染和交叉污染的措施。 条款中是没有*的，但在审核时按*条款断定。.2601主要检查：1、清洁和枯燥情况、照明和通风设备。2、温湿度控制情况，这种控制能否符合药品储存的要求。重点在需阴凉储存的物料含原辅料、中药材、包材、废品3、温湿度控制记录。4、取样条件能否可以防止引入异物，防止呵斥污染或者交叉污染。取样的条件应与消费的干净级别一致。. 特别提请留意，储存温度是保证药品符合质量要求的一个重要要素。假设企业以为药品规范确定的药品储存温度不符合药品的实践，企业应申报修正规范，同意后按新规范执行。在此之前，还必需按原同意的储存要求条件做。物料的留样储存条件必需与规范规定的相一致。.2

16、701 干净室区内的称量室或备料室空气干净度等级能否与消费要求一致，能否有捕吸尘设备，有防止交叉污染的措施。干净室称量区域或备料区域是呵斥污染或交叉污染的危险区域，该区域的干净度等级必需得到有效保证，必需求有捕吸尘设备和防止污染措施。该区域对操作人员也应有必要的防护措施，防止药物对人体的损伤。.2901 对有特殊要求的仪器、仪表能否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其它外界要素影响的设备。 部分企业车间运用的千分之一或万分之一天平没有防震设备。.干净厂房确认总图布置-原那么-布置实例干净厂房与工艺平面布置-干净厂房根本参数-消费用房的设置原那么GMP防止过失-工艺消费用房-消费辅助

17、用房-人员与物料净化干净厂房的内装修-建筑资料与装修-建筑放火空气净化对干净厂房的要求-空气净化系统应分别设置的情况-空气净化系统不宜回风的情况-干净厂房应设置排尘、排风的情况GMP中与厂房设备有关的内容厂房与设备. 干净厂房选址的原那么 干净厂房的选址和总图布置除要思索普通工厂建筑所应思索的环境条件，包括地形、气候、水文地质、工程地质、交通运输、给排水、动力供应及消费协作等要素外还应着重对厂址的环境污染程度进展调查研讨，所选厂址周围环境应：无不愉快的气味；空气，土地和水都无污染厂址所在地大气含尘，含菌浓度底，易于对空气净化；人流和车流要少，空气相对新颖；无鼠类和寄生虫危害；周围附近无严重污染

18、源；总体布置思索小区规划及周边环境；近期与远期规划相接合，留有开展余地;水、电、燃料、排污等在目前和今后开展时容易妥善处理;干净厂房与市政交通干道之间间隔不宜小于50M.厂房选址及总平面布置.厂房选址及总平面布置干净厂房选址的原那么不同室外含尘浓度相应室内含尘浓度M(0. 5m粒/L）M(0. 5m粒/L）粗中高效粗中亚高效粗中中10，0001503071，101100，0001501，6609，3041，000，00015115，18888，797室外环境含尘浓度对室内含尘浓度的影响.厂房选址及总平面布置总平布置原那么按厂区各建筑物的运用功能及对干净等级的要求，厂区划分为行政区、干净区、普通

19、区和污染区，设计中各个功能区尽能够相对集中，布置中合理安排人物流走向，确保干净区建筑不受污染，不得相互妨碍厂区周围道路宽阔，路面好，发尘量小，厂房周围绿化好，不露土;干净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开顺畅； 干净厂房之间，由于产品的各自特点，他们的相对位置也应予以合理安排。功能上与干净建筑联络亲密的建筑，必要时可安排密封走廊衔接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒。. 干净厂房总平面中遇到的问题厂区总体规划： 建厂选址应思索周边环境对干净厂房污染小许多老厂建在居民区内，或一寺之外就是其它消费企业，同时药厂也应对周边的污染较小许多现代生物、制药开发园区内药厂连片设立，甲药厂的锅炉房、动

20、物房按年年上风向选址是合理的，但这些设备相对乙药厂正好在下风向，而且间隔非常近。又如：甲药厂的锅炉房紧邻乙药厂的易燃消费操作区等。厂房选址及总平面布置. 干净厂房总平面中遇到的问题厂区总体规划：尽量选择在已初步具备一定条件的国家级至少省市级开发区内设厂，否那么厂外道路、水、电、汽的配套供应很难保证。一些土地拥有者，在一开场的许多承诺，在药厂开工后，仍不能兑现，当地农民封堵药厂大门的事件屡见不鲜。厂区内消费区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、废品与包材库、危险品库、渣滓站、动力站、污水处置站等设备的选址要遵照相关规定。厂房选址及总平面布置.

21、干净厂房总平面中遇到的问题厂区总体规划： 有机地、整体地、有方案地安排一期、二期和三期用地，许多药厂一期建立时规划不合理、后期用地很难运用。二区要留有足够的绿地，所种植物不能有花粉。应对建议：在签定土地运用协议时，一同将各项保证措施最好由开发区一致供汽、污水处置和优惠政策等条件写入合同。一次完成整个厂区的开展规划，分步实施。厂房选址及总平面布置.厂房设计厂房设计程序企业作设备规划-请具有资质的医药设计院-设计院作可研后-企业确认-设计院作初设方案-企业按GMP要求审查工艺规划-设计院作施工图同时企业选施工单位招标方式-监视施工监理监视的方式.规划的重要性费用规划设计建立安装运转实践投入的资源对

22、运转的影响.设备规划的目的符合工艺的需求最有效地利用空间物料搬运费用最少坚持消费与安排的柔性顺应组织构造的合理化和管理的方便为员工提供方便、平安、温馨的作业环境，提高任务效率.设备规划的范围布置：确定位置总体区划详细布置搬运区域之间挪动方法区域内挪动方法搬运设备的选型/安装/运用.设备规划的范围通讯通讯及控制的方式公用系统规划对外进出口衔接干线分布规划支线分布规划安装.设备规划的范围建筑规划建筑程序及场地特点初步的建筑方案(或主要设计特征)详细的施工文件建造或改建.系统布置设计程序方式原始资料 P Q R S T及作业单位1.物流2. 作业单位相互关系3. 相互关系图4. 所需面积5. 可用面

23、积6. 面积相关图解7. 修正要素8. 实践条件限制9. 评价方案A方案B方案C.设备规划的钥匙P 产品-资料消费什么？Q数量-产量每项产品要制造多少？R消费道路-工艺过程怎样进展消费 S 辅助效力部门用什么来支持消费？T时间-时间安排产品何时消费？.物流-布置的中心物流-布置的中心工艺过程的组成 活动 主要结果操作 消费或完成运输 挪动检验 鉴定停滞 干扰 储存 保管.物流-布置的中心物流分析的根底消费道路/物流强度确定物流分析的方法工艺过程图表多种类工艺过程图表从-至图.物料的流动方式直线形L形U 形S 形环形.非物流的关系物流需求和人联络运用一样的设备运用共同的记录共用人员监视管理联络频

24、繁公用系统分布的费用运用一样的公用设备工艺干扰清洁库存控制效力.非物流关系的等级绝对不要接近特别重要普通的亲密程度不用要不希望接近.图解法-直观用图式的方法表示作业单位的关系不思索实践的位置不思索作业单位所需的面积只思索亲密关系.面积确实定方法计算规范面积概略布置.消费区域面积应思索的要素消费设备的长*宽*高工人任务的面积和维修面积资料放置面积机器的数量房间的净面积动力布置管线位置辅助安装设备的机座.可用面积可用面积的数量能否适宜可用面积分成的各部分(建筑物/层数/房间)和各个任务区域能否适宜可用面积或各面积的特点或条件能否适用？.面积相互关系图解-理想的方案作业单位的相互关系实践的所需面积.

25、修正条件场址条件或周围环境情况搬运方法仓库位置建筑特征公用系统及辅助部门人员需求.制约要素公司政策建筑规范资金技术才干.评价的内容与GMP的符合性易于开展顺应性和通用性布置的灵敏性物流的效率物料的搬运效率储存的效率空间的利用率.评价的内容辅助效力部门的综合效率平安及建筑物维护任务条件及员工称心易于监视和管理外观笼统产质量量与公司的组织机构相顺应设备的利用率.评价的内容自然条件或环境的利用满足消费才干或需求的才干工厂平安与捍卫与公司的长久规划相协调.评价的方法加权评价法费用对比方法利弊对比分析.厂房设计企业提给设计院的要求应包括的内容为：企业的剂型、产品的规模产品的工艺条件企业的管理方式物料转移

26、，消费班次安排，设备技术情况资金情况前瞻性、可开展性GMP规范要求运转本钱、劳动效率.厂房设计车间体型车间体型平面上可分为：条形建筑、块状大面积建筑在高度上可分为多层和单层。.厂房设计车间体型多层厂房的优点：占地少，尤其在老厂房扩建时能够只能采用此种体型；对某些剂型，能够可以利用高度差进展重力保送。多层厂房的缺陷：.厂房设计车间体型单层厂房的优点：可设计成跨度厂房，柱子减少后分隔房间灵敏、紧奏、节约面积；外墙面积最少、能耗少这对严寒或高温地域更显有利、外界污染也少；车间规划可按工艺流程布置得最合理、紧奏，消费过程中交叉污染、混杂的时机也最少；投资省、上马快，尤其对地质条件差的地域，可使根底投资

27、减少；设备安装方便；物料、半废品及废品保送有条件采用机械化保送。.厂房选址及总平面布置老厂房改造时应留意的问题 企业现状分析 产品情况 、市场情况、 资金情况 企业现有消费情况与GMP的符合程度 厂区环境、总体规划、公用工程系统、 仓储条件、消费用房、实验条件 诊断报告内容包括以上两条还应加上 管理现状诊断 确定改造方案 .在硬件预备方面 未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，详细表现为： 未能根据企业目前的产品构造和未来的主要开展方向来取舍整改的剂型： 未能事先根据企业未来的开展战略(股份制改造、上市和资本运营)规划好整改 的投资规模、设计才干和分期建立的阶段划分：并未根据企业当前所具

28、备的资金根底和人员根底来进展整改；没有一个合理的时间安排。一种是没有倒计时的任务进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表。违背科学地赶时间，最终难以保质量。 应对建议：仔细、科学地做好前期规划，并安排多重论证，普通需求1-2个月 .在硬件预备方面 在处置与医药专业设计院的配合上： 设计院的效力收费按照国家建立部的相关规定为总投资的2.2%-2.8%,所以设计院思索到本身的利益.自觉、不自觉地会诱导药厂不断添加总投资,而且许多投资是不用要的，或暂时不用要的：日前的我国医药专业设计院(甲级或乙级)由于数量有限，同时面对着上千家药品消费企业的硬件整改需求(特别是时间紧、义务急)，往往感到力

29、不从心，所以及计院在承接下许多设计工程后，并未投入应有的人力和精神。往往想方法套用一套现有的图纸，而不是真正根据每一个企业的特点和不同的条件，来完成真正适宜这一企业的设计。.在硬件预备方面 在处置与医药专业设计院的配合上： 医药专业设计院是处理工程问题的专家，不是药品消费工艺的专家，不能够协助消费企业在此次投资硬件整改的过程中同时改良消费工艺、降低本钱：设计院的设计师日前没有充足的时间和真正的责任心，为消费企业去思索一次投资本钱和长期运营本钱的关系；一期、二期和三期建立的关系；许多设计院的设计师并没有真正从事医药消费的阅历，并没有时机去仔细调查所选型设备的价钱性能比；.在硬件预备方面 在处置与

30、医药专业设计院的配合上： 许多消费企业以为旦与专业设计院签定了设计委托合同后，就可大撒把，对设计院过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进展，就焦急马上安排按图施工工程完工后或试消费后才发现许多完全可以在事前躲避的失误。我们就在5个工地见到了同一套访英国葛兰素威康的设计图纸，很明显不能够对这些药厂都是适宜的。.在硬件预备方面 在处置与医药专业设计院的配合上： 应对建议：国家有关部门应加强对医药专业设计院的培训，使其真正领会GMP的精华。消费企业应以本人为主处理工艺改良、设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。普通可行性研讨需求1-2个月的时间，初步设计需求：2-3个月的时间，施工图设计需求3-5

31、个月的时间。假设需求紧缩总体时间的话，建议初步设计和施工图设计可与现场施工滚动进展。.厂房选址及总平面布置二布置实例.厂房选址及总平面布置干净厂房与工艺平面布置干净厂房：是指对消费环境空气干净度有一定要求的厂房。空气干净度：是空气中所含污染物质微粒、微生物的程度。(一)干净工房根本参数 .干净工房尘粒来源及产尘量 由人员要素呵斥占35%一是人体-700万个皮屑/人天；二是人体外表、衣服沾染、粘附、携带污染物手102-3个/cm2 、额103-5个/ cm2 、 头皮约100万个；三是人的各种动作坐着时产尘埃10-250万个/人.分;发菌数1525/人分；行走时产尘埃500-1000万个/人.分

32、,发菌数700-5000个/)；内装饰(墙面天棚尘粒较少，地面为主); 设备产尘(设备运转)占25%；消费过程中产生25%;原料中带入占8%;从空气中漏入占7%;.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 .尘粒控制粒径确实定小于0.1m的微粒，下降困难，大于5m的微粒，易被过滤器去除。而0.5m5m的微粒可直接到达肺细胞，沉淀后随血液送往全身，会导致热源反响，阻塞血管，呵斥血栓，异物肉芽肿，严重的将致人非命。因此，粒径控制在0.5m5m可保证人体用药的平安性。3.干净室规范 按SDA 98版GMP规范附录第2条规定,将药品消费干净室(区)的空气干净度划分为四个级别：干净室(区)空气干净

33、度级别表厂房选址及总平面布置.表一：WHOGMP 1992版，2000版草案同欧盟国1997年灭菌产品的空气干净分类厂房选址及总平面布置.表二:中国GMP(1998年修订)干净室(区)空气干净度级别表厂房选址及总平面布置.表三:欧盟GMP1997附录一无菌产品的消费1995年起要求动态测试)厂房选址及总平面布置级别空气悬浮粒子最大允许数/m3 浮游菌限度动态个/m3 静态动态0. 5m 5m0. 5m5mA*3 50003 50001B3 50003 5000 10C350 0002 000350 0002 000100D3 500 00020 000不作规定不作规定200注：*垂直层流0.3

34、m/s, 程度层流0.45m/s.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 4.不同干净级别适用的药品消费环境要求100级10000级背景下的部分地域100级最终灭菌产品:大容量注射剂(50ml)的灌封非最终灭菌产品:-灌装前不需求除菌滤过的药液配制；-注射剂的灌封、分装和压塞；-直接接着药品的包装资料最终处置后的暴露环境。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 4.不同干净级别适用的药品消费环境要求10000级最终灭菌产品：-注射剂的稀配、滤过；-小容量注射剂的灌封；-直接接着药品的包装资料的最终处置。非最终灭菌产品： 灌装前需求除菌滤过的药液配制其他无菌

35、药品： 供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 4.不同干净级别适用的药品消费环境要求100000级无菌药品：-最终灭菌药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。-非最终灭菌药品：轧盖，直接接着药品的包装资料最后一次的精洗的最低要求。非无菌药品：-非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；-深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；-除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 4.不同干净级别适用的药品消费环境要求300000级非无菌药品-最终灭菌口服液体药品的暴露工序；-口服

36、固体药品的暴露工序；-表皮外用药品的暴露工序；-直肠用药的暴露工序。留意：直接接着药品的包装资料最终处置的暴露工序干净度级别应与药品消费环境一样。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (一)干净工房根本参数 5.室内人工气候环境参数 (1)按消费工艺和GMP规范确定； (2)消费工艺对温湿度无特殊要求时，以穿上干净任务服不感到不温馨为宜(98GMP规定T1826 ;4565%RH)； (3)室内应坚持适当的新颖空气(气流组织补偿排风和坚持正压人安康需求)； (4)工艺过程产生粉尘量大有毒有害物质易燃易爆物质工序房间与其他房间呈相对负压； (5)消费区域有恰当的照明； (6)室内噪声受控

37、；厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (二)消费用房的设置 (GMP-防止过失) 消费用房包含的内容 消费区 (各消费岗位) 中间库 (集中、分散、暂存、) 包装区 (内、外包装) 人物流通道 (防止人、物混杂，交叉污染) 仓贮区 (待验、取样、合格、不合格) 称量区 (备料、称量、暂存) 辅助区 (清洗、工具存放、工衣洗涤) 质检区 (QC) 工程效力区 (空调、冷冻、空压、水系统等)厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (二)消费用房的设置 (GMP-防止过失) 消费用房的设置原那么 合理安放设备和资料并防止脱漏任何消费或控制步骤 合理确定每个消费岗位的位置和面积应思索设

38、备的 大小、操作方式包括加料方式、与前后消费工序 的衔接方式如是管道保送或固体物料运用料桶传送、 操作人员多少、设备自动化程度、设备检修空间、设备 清洗方式等因数，最后确定最小的消费空间，这不仅 利于管理、减小环境清洁及消毒、更利于节约能源 干净级别一样的房间尽量组合在一同，以便于通风管道 的布置合理。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (二)消费用房的设置 (GMP-防止过失) 总平面对仓库布置的要求 仓库接近主要用户 点 仓库接近厂区货物流出入口仓库应设站台，并有装卸货处充分思索运输车辆的回转场地仓库宜相对集中，有利于现代化管理应满足放火及环保、卫生要求 仓库组成 站台 清外包间

39、冰冷地域或灰沙大的地域宜另设门斗 仓储区 管理室及清洁设备 取样间 厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (三)工艺消费用房 合理确定开间根据消费流程，紧凑设置功能用房间，防止工序往返迂回人物流交叉混杂。 (1)防止人物流交叉混杂的措施 -干净走廊和污染走廊须分开； -100级万级区内不安排三班制消费，每天有足够时间清洁消毒，改换种类至少应有小时间歇。 -易呵斥污染的物料消费废弃物可设置公用出入口。 -人物入口应尽量少，进出通道分别设置，传 送道路尽量短。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (三)工艺消费用房 (2)尽量提高房间净化效果 -合理确定室内层高； -不同干净度房间

40、，按干净级别由高到低由里及外布置； (3)干净度一样房间，相对集中； (4)室内易产生污染的工序设备安排至回排风口附近； (5)不同干净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲间传送柜门或双扉设备)厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (三)工艺消费用房车间工艺规划中易出现的问题：l设计车间工艺规划的根本出发点是根据主要产品的消费批件来保证合理的消费工艺流程。许多药厂即使是异地重新建厂，仍旧照搬过去落后的和违背药品消费批件的工艺。l要根据工艺、设备和产量等要素设计每一功能间的规划。目前在固体制剂的消费规划上，国际流行的设计原那么是，采用在一个车间内安排一头制粒多尾片剂、胶囊、颗粒等的多条

41、消费线，这样可仅设计一套人流、物流、洗衣、卫生洁具、工具清洗和中检等。同时在中央部位安排一较大面积的中转站，一侧安排从物料称配到制粒，另一侧安排成型线和内包装。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (三)工艺消费用房车间工艺规划中易出现的问题：几个内包都通向独一的大外包装车间；外包间又直接接废品库。这样的规划不但非常紧凑，可节省空间和投资，而且便于管理和同剂型不同产品、不同剂型产品的消费产量调整。不同干净环境的有效隔离与保证，合理的人流、物流、产尘间的除尘设备和门的开闭方向、平安门的设置等等非常简单的问题，在现实中很少见到较为完善的方案；厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (

42、三)工艺消费用房车间工艺规划中易出现的问题：消费的设计应提早思索企业的未来开展，车间内可预留一定的空间如设计4个压片室，设备可按消费需求暂时添加如投产进可上2台压片机。 应对建议：精心设计，反复论证。应在施工前约请专家审核，否那么认证前还将修正，不但浪费资金，而且耽搁时间厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (四)消费辅助用房 (1)拆包室 对物料外外表进展清洁任务，设在干净区域之外，接近原辅料暂存室为宜 (2)消毒液配制间 宜根据消费工艺设置在适当位置; (3)容器具清洗室 宜根据消费工艺消费规模干净分区分别设置；固体制剂的容器 清洗与枯燥存放应分开； (4)清洁工具室 宜根据消费工

43、艺消费规模干净分区分别设置； 厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (四)消费辅助用房 (5)维修保养室 机电仪器设备的简易维修保养任务，可设置在干净区外； (6)工衣洗涤室 洗涤枯燥室可接近更衣室，干净级别可低于消费区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空气维护； (7)秤量室 应接近配料间或套设于配料间，干净级别与配料间一样； (8)空调机冷冻机空压机房 根据需求，可分可合，集中设置，于干净区外。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (五)人员与物料净化 .人员净化 (1)人员净化内容 雨具存放换鞋脱外衣(一更)洗手消毒穿干净工衣气闸等。干净度按净化程序，可低于消费区级

44、别，由外及里逐次提高至消费区级别； (2)人员净化用室面积 应合理确定，普通24平方米/人； (3)人净设备 -干净厂房入口应设净鞋设备(橙台柜)； -洗手消毒间应设洗手盆消毒设备和干手设备； -设气闸或缓冲室，维持干净区域内空气正压；厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (五)人员与物料净化 .人员净化 (4)人净程序 人员进入无菌产品及一万级干净区人净程序 人员进入非无菌产品及可灭菌产品干净区人净程序 人流 脱-洗-穿-缓-进 万级更衣/物料缓冲配置图厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (五)人员与物料净化 .物料净化 (1)进入干净区域的原辅料包装资料，应有清洁措施。可

45、设置原辅料外包清洁室包装资料清洁室灭菌室及设备。 (2)清洁室或灭菌室之间设置气闸室或传送窗(柜)； (3)消费过程中产生的废弃物出口不应与物料进口 合用一个气闸或传送窗(柜)，宜单独没置废弃物传送安装。厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (五)人员与物料净化 .物料净化 物流 内包传送到外包两种情况(30万级例) 传输设备(传送带)可不设缓冲设备(室)内包有足够的正压不消费时有效措施，维护干净区验证资料，数据支持厂房选址及总平面布置.干净厂房与工艺平面布置 (五)人员与物料净化 .物料净化直接传送验证时应思索以下几点：内包(30万级)对外包(普通区)的压差相接部位的气流方式和流速传

46、送带跨区部门的长度(普通区)及所处位的干净度传送带本身的干净度厂房选址及总平面布置.干净厂房的内装饰 1.建筑资料与装修地面 (1)刚性地面 水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗清洁； (2)涂料地面 环氧自流坪，光滑、不易起尘、耐腐蚀可擦洗； (3)弹性地面 聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可擦洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击；干净厂房确认.干净厂房的内装饰 1.建筑资料与装修墙面 (1)砖墙涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆) (2)板材(彩钢板、其他资料板)天花板 (1)硬质(混凝土)； (2)软质(轻钢龙骨板抹灰、石膏板，彩钢板)；干净厂房确认.干净厂房的内装饰 1.建筑资料与装修门

47、窗 (1)门 要能紧闭、平整、简单，原那么上朝干净级别要求高或室内方向开启； (2)窗 应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下倾斜，不积尘； (3)无菌室门窗 不采用木质资料； (4)传送窗 (箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性好，易于清洁；干净厂房确认.干净厂房的内装饰 净化施工单位的选择 药厂的净化施工质量是非常重要的,一定要选择有阅历的专业净化施工单位,不能选择普通的室内装修公司(那怕曾装修地过五星级酒店)。净化工程最好由一家施工单总承包,该单位可再次分包,但总体协调和质量责任都非常明确,切记将维护构造(地面、墙体等)、净化系统空调、制冷、送风管道等，工艺设备水、电、汽等分别与多家签定施

48、工合同，由于多家施工单位都会站在各自的立场上，在施工过程中难以相互配合，特别是一旦出现了质量问题,大家相互推诿,不利于问题的处理。干净厂房确认.干净厂房的内装饰 净化施工单位的选择 应对建议：对净化施工单位调查已完工的样板工程一定是制药厂，最好已经过GMP认证、总部加工基地能否有公用加工设备和技术骨干能否有净化施工的阅历。药厂经过招标确定施工单位，首先向施工单位进展技术交底，施工单位完成施工图设计二次设计和确定施工工艺、施工组织管理、工程实施进度的方案安排。药厂应在施工前就确定施工过程中的质量控制方法和开工验收规范，并以文字的方式告之施工单位，验收合格后施工单位方可干净厂房确认.干净厂房的内装

49、饰 2.建筑防火(与干净室相关内容) (1)人净入口 不作为疏散口； (2)门的开启方向(有时难以兼顾干净要求)； (3)消防设备干净厂房确认.空气净化对干净厂房的要求 1.空气净化系统应分别设置的情况 (1)单向流(层流)干净室与非单向流(层流)干净室； (2)高效空气净化系统与中效空气净化系统、干净区与非干净区的空调系统； (3)运转班次和运用时间(消费安排)完全不同的干净区; (4)特殊药物的空气净化系统；干净厂房确认.干净厂房确认空气净化对干净厂房的要求 1.空气净化系统应分别设置的情况 垂直单向流 单向流干净室 程度单向流干净室按其气流形状可分 乱流非单向流干净室 辐流干净室也称矢流

50、干净室单向流干净室净化原理：不是靠掺混稀释作用，而是靠推出作用 将室内脏空气沿整个断面排至室外，从而到达净化室内空气的目的。前西德人称单向流干净室为活塞流干净室、平推流干净室乱向流干净室净化原理：就是稀释作用。它只能到达1000级及其以下的干净度。.空气净化对干净厂房的要求 2.空气净化系统不宜回风的情况 (1)固体物料的粉碎、称量、配料、混合、开口制粒、压片、包衣等； (2)固体制剂的颗粒、废品枯燥设备运用的净化空气； (3)用有机溶媒精制的原料药的精制、枯燥工序； (4)工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的消费工序的空气；干净厂房确认.空气净化对干净厂房的要求 3.干净厂房应设置排尘、

51、排风的情况 (1)室内产生粉尘和有害气体的工艺设备； (2)需求消毒灭菌的干净室(如无菌室)； (3)含有易燃、易爆物质工序的部分排风系统，应有防火、防爆措施；干净厂房确认.GMP中与厂房设备有关的内容 98版GMP规范有关厂房设备的内容如下: 第8-30； 附录：第一节 总那么中的2、3、4、5；干净厂房确认.干净厂房确认GMP中与厂房设备有关的内容干净区排水系统 100级区域内不设地漏，1万级区域内地漏应尽量少设，用无菌地漏，材质用不锈钢； 干净室内与下水系统间有存水弯或水封； 蒸汽凝结水应单独设管，防止疏水器的蒸汽背压串至相邻房间； 干净室地漏型式；. 问 题 与 讨 论. 空 调 系

52、统 验 证 口服区域 .净化空调系统的验证 1.验证的根据 不同药品消费对空气干净度的要求(SDA 98版GMP规范及其附那么); 药品消费工艺条件对HVAC系统的特殊要求; 待验证干净厂房的工程设计参数; 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件: -区域内干净度为100级； -区域内空气流动形状为单向流； -相邻环境至少为10万级，并且邻室干净度至少为10万级，并与非干净区空气坚持正压关系。 药品的微生物检查要求;空调净化系统验证.一.工艺验证纲要1.纲要的起草和审批 起草人-个人或小组 审批人-验证委员会2.纲要的内容 (1)验证的目的 经过验证来证明口服区的空调系统是符合

53、设计要求和某一规范 GMP 企业. (2)空调系统的简要引见 系统的安装开工时间 系统的开场运转时间 各个系统效力的区域及其一些特殊要求 (3)系统描画 空调系统的构成 AHU-1、2、3、4、5，配料区 造粒区 包衣区 打片区 包装区 各个控制子系统的重要参数送风量 排风量 回风量 除湿系统的处置风量 除湿才干 加湿器的加湿才干一.工艺验证纲要.二.空调系统设计确认DQ 检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的规范 风量 湿度 温度 干净级别等.三.空调系统设备安装确认IQ 安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进展安装的1.文件系统检查 设备安装图、阐明书、报告书及各种

54、手册2.仪表管道图、空调系统图、空调处置单元构造表示图 分区平面图 空调参数图等 .3.仪表校准检查一切的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内空气流量表 压差表 湿度表 温度表和压力表如有超限仪表及时调整改换，建立好仪表校正档案三.空调系统设备安装确认IQ.4.控制系统硬件检查计算机主机 显示器 打印机 UPS电源 工业控制PLC及转换接口5.控制系统软件检查 DOS系统 WINDOWS系统 软件支持系统 软件源码 梯形图*计算机验证三.空调系统设备安装确认IQ.四.空调系统设备阐明 设备称号 工厂号码 型号 系列号 位置 功能 尺寸例: 设备称号:配料区空调工厂号码:

55、 AHU-1 型号:A867系列号: BF6 位置: #120车间 2楼 空调机房 功能: 为配料区提供干净空调.五.空调系统操作确认(OQ) 空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进展的1.工厂的SOP及厂家的操作手册.2. 几个重要的SOP空调系统紧急形状规程 空调机过滤器改换规程 口服区域空调系统监测规程 空调机保养规程 LASAIR 310粒子计数器的操作规程 3. 设备性能鉴定表风机 电气控制箱 电磁阀 电/气转换器 压差计 控制阀等五.空调系统操作确认(OQ). 空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持1. 几个重要的SOP 压差控制规程

56、 温湿度控制规程 送风量和换气次数的丈量规程 高效过滤器检漏实验规程六.空调系统性能确认(PQ).2.空调系统变量的评价 (1)监测变量 空气粒子计数 规范 (见规程) 评价方法 (见规程) 接纳规范 控制区必需符合100,000级要求 评价频率 每年一次六.空调系统性能确认(PQ).净化空调系统的验证 (1)监测变量 空气粒子计数 测定形状: 空态,室内无人员、设备(作为施工完成预确认) 静态,具备消费条件但无人员(固体、原料精烘包) 动态，实践消费形状(输液、冻干粉针等液体) 丈量仪器: 凡符合国家计量检定规程(JJG547-88)的光散射式尘埃粒子计数器均可，要求有检定报告书。 采样位置

57、与采样点数 距地0.8m 采样漏斗、采样管与采样方向： 漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为1.52m,采样方向正对气流方向。空调净化系统验证.净化空调系统的验证 (1)监测变量 空气粒子计数数据处置: C1+C2+.+Cn 采样点平均含尘浓度 A= N (粒/m3) A1+A2+.+An 室内平均含尘浓度 M= L (粒/m3) 平均值均值为95%的置信度上限: UCL = M+t+SE(粒/m3) 判别原那么 对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在规范内为合格。对低于100级，只需与UCL任一合格就行。空调净化系统验证.净化空调系统的验证 2.空气的干净度 按SDA

58、98版GMP规范附录第一节总那么第二条规定, 将药品消费干净室(区)的空气干净度划分为四个级别： 干净区动态条件下的微生物参考限制规范 干净室(区)环境内控规范例空调净化系统验证. (2)监测变量 气流方向 规范 (见规程) 评价方法 经过察看烟雾的流向，判别 空气的实践流向 判别规范 参照“口服区空调系统监 测中的规范气流表 评价频率 每年一次六.空调系统性能确认(PQ). (3)监测变量 压差 规范 (见规程) 评价方法 (见规程) 判别规范 参照“口服区空调系统监测中 的规范气流表压差大于0.05inchW.C 评价频率 每年一次六.空调系统性能确认(PQ).净化空调系统的验证 3.空气

59、差压 过滤器差压测定丈量仪器：倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程01000Pa;丈量方法：A.用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，间隔实验过滤器固定部分的间隔应是管道直径的二分之一。 B.选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微差压计，其丈量范围为01000Pa，分别丈量运转中空气过滤器上气流侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期察看其差压的变化。空调净化系统验证.净化空调系统的验证 3.空气差压 静压差的作用在门、窗封锁情况下，防止干净室外的污染由缝隙渗入干净室内；在门开启时，保证有足够的气

60、流向外流动，以便把带入的污染减小到最低程度。 平面图中的空气差压关系 相邻室间的空气差压; 测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 丈量仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 空调净化系统验证. (4) 温度与湿度规范 (见规程)评价方法 用已校正过的温、湿度计丈量 每个房间的温、湿度 判别规范 温度在20-25，湿度在50%以下评价频率 每年一次六.空调系统性能确认(PQ).净化空调系统的验证 (4) 温度与湿度丈量位置: 空调机送回风温度; 室内代表性点; 室中心; 室内传感器处(与显示仪表比较); 室内回风口处; 丈量仪器: 通风干湿球温度计，自记式温湿度计; 规范: