血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)

1、急性髓系白血病的诊断和治疗进展 1 1 1 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)世界卫生组织(WHO)AML分类 伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MPD 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制

2、剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型 2 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不另做分类的AML AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血病； APL: 急性早幼粒细胞白血病 MDS: 骨髓增生异常综合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)AML: WHO分类的特点 与FAB分类的区别 1. WHO分类综合白血病形态

3、学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类 成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。 而FAB分类是简单的形态学分类。 2. WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。 4血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)3. 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学 异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时， 即使原始细胞20%,也应诊断为AML。 4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗 相关性AML和MDS,分别单独划

4、分为WHO- AML分类的一个独立亚型。 5血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)伴有重现性遗传学异常AML 约占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17) 儿童、年轻成人多见； 常为原发(无MDS病史); 细胞形态学和遗传学异常高度相关； 染色体核型：易位、倒位； 常有独特临床表现，治疗效果好。 伴11q23(MLL)异常 细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； 多为原发，少数属治疗相关性(Topo抑制剂)。6 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)伴有多系病态造血AML老年人多见；又分为： 有先期MDS或MDS/MPD; 无先期MD

5、S或MDS/MPD;诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞20%； b.髓细胞系中至少两系50%的细 胞呈现病态造血； 染色体核型：缺失、复杂核型；治疗反应差。 7血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)治疗相关性AML和MDS发病年龄偏高又分：烷化剂相关性接受致突变剂56年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。 Topo抑制剂相关性常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期23年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗 传学有 11q23 异常、 t(8;21)、inv(16)、t(15;

6、17)等，预后与原发病者 相似。 8血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不另做分类的AML 包括不符合前述三种亚群中任一诊断标 准的AML; 无法获得遗传学结果的AML。 其多数亚型的定义、命名与FAB分类的 相应病种相同，但关于急性红白血病和急 性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。 9 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)急性红白血病：分两型红系/粒单核系白血病 a.较多见，约占 AML的56%； b.骨髓红系前体细胞50%(ANC),原粒或原单20% (NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。纯红系白血

7、病(FAB无此型) a.很少见； b.骨髓红系前体细胞80%(ANC),原粒或原单极少或缺 如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。 10 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF) 又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。 罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困难； 急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速； 粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， ，常伴多系病态造血； 原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； 应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。 11血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)目

8、前成人AML的治疗水平 CR率 低危8090%，高危4060% 5年DFS 低危5070%，高危1020% 诱导期死亡率 1020%，随年龄增长而增长 CR患者复发率 5080% 初治难治率 1020% 难治复发者OS率 10% 12 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML的诱导缓解治疗蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,连续静输 7天 (AraC 100200mg/m2,日分两次静注 10天)说明：50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案

9、； AraC的上述两种用法，疗效相同； 方案中还可加用VP16、6TG等。 13 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)DNR与Ida诱导治疗疗效的比较 方案 例数 CR率(%) OS(月) 文献 IA 60 80 19.5* Blood,1991 DA 60 58 13.5 IA 107 70 12.9* Blood,1992 DA 107 59 8.7 88* 18-50岁 70 IA 105 71* 24.7 J Clin Oncol, DA 113 58 23.1 1992 DNR 45mg/m2,Ara-C 100mg/m2, IDA 12-13mg/m2 *p60 48 M

10、A 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 - - - 3.4 45 DA 44 - - - 3.2Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5 75 108 DA 61 24 14.9 11 9Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9 中位年 例数 诱导 CR 耐药发 诱导死 中

11、位DFS 中位生存 龄(岁) 方案 % 生率% 亡% 月 月 16血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯) 诱导缓解采用蒽环类联合 HD AraC(13g/m2,q12h46天),通常不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。 ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2，d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别为45个月和12个月。 目前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗。 17 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML的缓解后巩

12、固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。方法： 常用蒽环类+AraC24疗程； 其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h6-12 次)联合方案，至少1（1-4）疗 程； HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。 18血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较ALSG组 诱导期 279 74% 71% MRD HD 36.9月(Bishop) SD 12.7月SWOG组 诱导和/或 723 56% 50% 4年EFS 50岁 (Weick) 强化期 HD 33% 21% SD 21%

13、9%ECOG组 强化期 170 - - 4年EFS HD 27%(Cassileth) SD 16%CALGB组 强化期 596 - - 4年EFS HD 39%(Mayer) ID 25% SD 21%注：CALGB: SD 100mg/m2 d1-5 ID 400mg/m2 d1-5 HD 3g/m2 d1、3、5、7 19研究者 HDAC 例数 CR率 远期疗效(P0.05) 使用时期 SD组 HD组 (患者年龄35M5-year DFS,% 38 61 0.03Median survival 24M 43M5-year survival,% 44 76 0.04*Data from B

14、yrd et al. AML with inv(16) also benefits from high-dose AraC in relation to decreased incidence of central nervous system disease(from 30% to less than 5%)。 20 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML的缓解后维持治疗 采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓 抑制的低弱化疗方案。 如Ara C 短疗程，皮下注射 6MP、VP16 口服，历时23年 可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于 老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患

15、者。 21血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)AML的双诱导治疗 诱导方案 DCTER:4天一疗程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一输液袋中 VP16:100mg/m2/d 持续静脉点滴96小时 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 诱导间隔时间 双诱导：6天 标准诱导：10天 例数 CR% 3年生存% 3年DFS% 双诱导 295 75 427 559 标准诱导 294 70 276 379 22 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)AML的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5

16、 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二疗程诱导方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 诱导间隔时间：11天 23 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯) 巩固治疗：DAT， 1疗程 维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Cour

17、se 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)强烈双诱导的治疗效果 合计 DAT-DAT DAT-HAM P病例数 725 360 365 CR(%) 68(64-72) 65(59-70) 71(66-76) 0.072未缓解(%) 16(13-19) 17(13-22) 15(11-20) 0.491早期死亡(%) 16(13-19) 18(14-23) 14(10-18) 0.108无病生存

18、中位时间(月) 9(7.5-11.5) 9(6-12) 10(8-12) 0.2085年生存率(%) 22(18-26) 19(14-24) 25(19-30)整体生存中位时间(月) 19(15.5-24) 18(13.5-25) 20(14.5-25) 0.3385年生存率(%) 31(27-35) 30(24-36) 32(26-38)缓解患者DFS中位时间(月) 20(15-24) 23(16.5-30) 18(12-24) 0.8975年生存率(%) 32(27-37) 29(22-36) 35(28-42) 25血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)强烈双诱导对不同预后因素的

19、影响 LDH700U LDH700U 或有不良核型 无不良核型 或第16天原始细胞40% 第16天原始细胞40% DAT-DAT DAT-HAM P DAT-DAT DAT-HAM P病例数 136 150 70 63 CR(%) 49 65 0.04 81 76 NS5年EFS(%) 12 17 0.01 34 34 NS5年生存(%) 18 25 0.01 46 41 NS5年RFS(%) 25 26 NS 40 44 NS 26血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)Cytogenetic Prognostic Groups of AML SWOG标准 MRC标准预后良好 t(15

20、;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,5 abn All abn of unknown signific

21、ance预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype( 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities)不明 All other abrrations with abnormalities 27血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系 预后良好 预后中等

22、预后不良 n CR% n CR% n CR%MRC,Blood,1998 289 90 853 84 130 57ECOGSWOG,Blood,2000 121 84 278 76 184 55GOELAM,Blood,1997 48 87 226 76 36 58CALOB,Blood,2002 177 88 800 67 147 32 28血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关 细胞遗传学分组 MRC ECOG/SWOG CALGB 预后良好 65% 56% 64% 预后中等 41% 38% 35% 预后不良 14% 12% 26% 29血

23、液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)中国医科院血研所 AML研究治疗方案诱导缓解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 3mg/m2, d1 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 40mg/m2, d1 3 HAA(HHT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 70mg/m2, d1 5 AraC 70 100mg/m2/12h, d 1 7巩固强化 ：12疗程，1疗程/月 HA2DA2 MA1AA1重复上述6疗程 CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS 所有上述方案 85-90 巩固强化6疗程 7.1 月 12.

24、9% 11.4% 巩固强化6疗程 35.3 月 43.2% 27.0% 30 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)缓解及生存情况分析 243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%); CR 188 例，总CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 仅1疗程即达缓解； CR 188 例的中位DFS为29.58 (0.5 153) 个月，3年 DFS 率为 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； 243例的中位OS为18.58 (0.5154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。

25、 31血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不同染色体核型组患者的CR率比较 核型组 例数 CR例数 CR率 预后良好 48 46 95.8% 预后中等 120 96 80.0% 预后不良 16 7 43.8% 合计 184 149 81.0% 三组CR率相比，具明显统计学差异 (p0.001) 32血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不同染色体核型组患者的OS率比 核型组 中位OS 3年OS率 5年OS率 预后良好 89月 64.1% 57.89% 预后中等 19月 35.67% 32.27% 预后不良 11月 18.75% 18.75%三组OS率相比具明显统计学差异(P=

26、0.0033) 33血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censored P=0.0033三组核型OS曲线血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不同染色体核型组患者的DFS率比较核型组 中位DFS 3年DFS率 5年DFS率预后良好 87月 62.14% 58.48%预后中等 13月 35.40% 33.67%预后不良 0.5月 18.75% 18.75% 三组DFS率相比，具明显统计学差异(P=0.0014) 35 血液病急性髓

27、系白血病（AML）诊治进展(幻灯)0.0050.00100.00150.00DFS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censoredP=0.0014 三组核型组DFS曲线血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%) 核型组 AlloBMT AutoBMT 化疗 预后良好 63(4185) 72(5389) 35(1556) 预后中等 52(3766) 36(2052) 55(3673) 预后不良 44(2167) 13(029) 15(031

28、) 37血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好 巩固24疗程，其中使用HD、IDAraC联合方 案至少 1 疗程；对CR1患者不主张采用Allo- 或 Auto-HSCT。预后中等 巩固治疗同上；1 年的复发患者也可行 Auto - HSCT。 46血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)APL的治疗策略诱导缓解治疗1. APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱 导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%88%,加用Ara C 并不提高CR率；2. 诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血 异常，控制W

29、BC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率 单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率；3. 使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA 24天使凝血异 常改善，再加用化疗使WBC10109/L是APL的独立不良预后因素。 47血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响(患者初诊时WBC数均10109/L) 诱导治疗 4年EFS 5年OSEAPLG(2000) 单纯化疗 15% ATRA+化疗 50%JALSG(2001) 单纯化疗 37% ATRA+化疗 60% 对APL伴初诊时高WBC数患者，诱导治疗采用ATRA+化疗可改善长期生存

30、。 48血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)APL的治疗策略 巩固治疗 巩固治疗采用蒽环类 AraC方案23 疗程，通常可使多数患者PML/RAR融合 基因转阴。 HD AraC对APL 的巩固治疗，一般无 明显作用。 49血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)JALSG APL97 研究(2003) 诱导治疗 ATRA Ida AraCWBC10109/L 45mg/m2/d 12mg/m2,d13 100mg/m2,d15 初治 APL 256例，CR率95%，刚达CR时， 50% 的CR患者 PML/RAR仍阳性。巩固治 疗采用 Ida+AraC 标准剂量化疗3疗程，此

31、时 全部220例的 PML/RAR均呈阴性。 MRC, PETHEMA, GACC, GIMEMA 采用 类似巩固治疗，获相同结果。 50血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)APL的治疗策略 维持治疗 例数 维持方法 复发率 3年DFSTallman等,1997 94 ATRA 32% 65% 105 观察 57% 40%Sanz等,1999 123 ATRA+化疗 5%Fenaux等,1999 63 ATRA 20% 63 化疗 22% 64 ATRA+化疗 9% 67 观察 32%ATRA: 45mg/m2, 每3月用15天化疗：6MP 90mg/m2/d, MTX 50mg/m

32、2/W ATRA维持治疗有助于APL减少复发,延长生存,尤其是初诊时伴高WBC数的患者或老年患者。 51血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)复发难治APL的治疗 As2O3 例数 CR例数 CR率 Zhang 等,1996 42 22 52% Niu 等,1996 47 40 85% 25 24 96% Soignet 等,1998 12 11 92% Soignet 等,2001 40 35 85%砷剂是复发、难治APL的治疗选择(尤其是ATRA停药 12月的复发患者)，治疗中应注意砷有相当的心、肺、 肝毒性；砷剂治疗再获CR后，可以砷剂加化疗巩固，比单用砷 剂,DFS可能较高,也

33、可考虑采用 Allo- 或 Auto- HSCT。 52血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)APL的髓外复发 过去，APL 的髓外白血病很少见。但自采用 ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是 ATRA 治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所” (包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭；ATRA治疗，使更多的APL患者获得长期生存。 预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的。 53 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)如何进一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003)1. 尽可能在出现APL相关凝血

34、异常之前，早期发现和诊 断 APL;2.诱导治疗联合使用ATRA和化疗(尤其是初诊时 WBC数 较高的患者)；3. CR后的巩固治疗，采用强烈化疗23疗程；4. 巩固治疗后，MRD检测呈阴性者，可停止治疗；5. 巩固治疗后，MRD检测呈阳性者，选择 ATRA、6MP 和 MTX, As2O3 或强烈化疗作为维持治疗，也可试 用 Am80、CMA676或其他新药； 54 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)6. 使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高 的患者； 7. 常规开展PCR检测PML/RAR,前2年每36个月检 一次，后2年每6个月检测一次； 对血液学或分子学复发的

35、患者,选择As2O3治疗。也可 试用 Am80、脂质体 ATRA、CMA676或 ATRA联合 细胞毒药物治疗； 8. 年龄50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。 55 血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)老年AML的特点 目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612 个月，5年OS率10%.高龄是本病最重要的不良预后 因素。 1. 多数患者一般情况差 2. 常合并心,肺,肝,肾等疾病3. 骨髓抑制后再生能力差4. 常有先期MDS病史5. 常显示高危染色体核型6. MDR1+、Pgp+者多见为克服耐药,需要强烈治疗 56 对化疗耐受差,毒性大,死亡率高血液病急性髓系白血病（AML）诊治进展(幻灯)老年AML的治疗 适用病例 方案和剂量 治疗目的 强烈化疗 无上述高危 采用与年轻患者 力争达到CR, 预后因素 类似的方案,剂量 改善生存 减量化疗 伴有个别上 根据临床情况,适 希望达到CR 述不良预后 当减少用药剂量 或PR,延长生存 因素 姑息治疗 伴多数高危 采用H