帕金森病诊断陈生弟

1、帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊断与治疗策略帕金森病诊断陈生弟 神经变性疾病的定义以神经元变性(Neurodegeneration)为主要病理改变的一大类疾病。帕金森病诊断陈生弟是神经系统疾病的一大类型，严重危害着人类的健康病理上主要表现为神经元变性死亡以帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、 肌萎缩侧索硬化症（ALS）为代表。神经变性疾病帕金森病诊断陈生弟帕金森病的神经病理 黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞，50%时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（Lewy） 小体。 (主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体

2、成分、热休克 蛋白等)帕金森病诊断陈生弟生化病理 瑞典Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学-生理学奖的三人得主之一。 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 帕金森病诊断陈生弟基因突变炎性/免疫反应环境毒素氧化应激线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸发病机制尚未明确帕金森病帕金森病发病机制帕金森病诊断陈生弟帕金森病的临床特征 运动症状: 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍帕金森病诊断陈生弟帕金森病的临床特征非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自

3、主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍 帕金森病诊断陈生弟帕金森病的分类原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、 肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和脊 髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹状体 黑质变性 、皮质基底节变性等帕金森病诊断陈生弟帕金森病的症状学分类震颤型： 震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻， 病程进展相对较慢强直/少动型： 肌强直/运动迟缓

4、为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型(PIGD)： 年龄偏大，易并发认知功能障碍， 病程进展相对较快帕金森病诊断陈生弟帕金森病的UK脑库诊断标准UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria帕金森病诊断陈生弟步骤：帕金森症状的诊断 运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成）帕金森病诊断陈生弟步骤：帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史，后逐步

5、出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解帕金森病诊断陈生弟步骤：帕金森病的排除标准(续) 发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+） CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性帕金森病诊断陈生弟步骤：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐

6、进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断1. 继发性帕金森综合征： 1.1 药物性帕金森综合征：临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断1.2 血管性帕金森综合征：由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）起病突然，病程

7、呈阶梯样进展或者进展不大。左旋多巴制剂一般无效帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断1.3 脑炎后帕金森综合征：可发生于任何年龄，常见于40岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象，流涎等1.4 外伤性帕金森综合征： 有无外伤等病史可加以鉴别帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2. 帕金森叠加综合征较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2.1 进行性核上性麻痹临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（ 10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认

8、知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛 帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2.2 Shy-Drager 综合征(原发性体位性低血压)帕金森症状，但对L-dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩小脑、锥体束症状5年内发展迅速，发病症状对称帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2.3 纹状体黑质变性临床表现与帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2.4 皮质基底节变性不对称 (经典)强

9、直- 运动不能 ，L-dopa无效肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断2.5 弥漫性Lewy体病痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍帕金森病诊断陈生弟帕金森病的鉴别诊断3. 遗传变性性帕金森综合征3.1 橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低3.2 其他： 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质

10、色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。帕金森病诊断陈生弟 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85%左右 如何提高临床诊断正确率 ？帕金森病的诊断正确性 帕金森病诊断陈生弟帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像帕金森病诊断陈生弟帕金森病的神经显像诊断DAT显像DOPA显像帕金森病诊断陈生弟99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）帕金森病诊断陈生弟帕金森病诊断陈生弟 Progression

11、of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD)帕金森病诊断陈生弟6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D2受体则上升（右下图）。帕金森病诊断陈生弟对SND、PD患者分别进行18F-DG PET检测，可见SND的双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变

12、化。帕金森病诊断陈生弟帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试 Muller等对Hoehn-Yahr分级-37名PD患者和13名MSA、PSP、皮质基底节变性（CBD）患者的研究发现，PD患者86%出现严重嗅觉下降，14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者70%有轻到中度的嗅觉减退，30%无嗅觉改变。少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性PD，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征。帕金森病诊断陈生弟帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试 嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是88%，特异性是83%。嗅觉障碍不仅在PD早期检测到，而且在运动障碍出现前就已存在。与此一致，神经病理研究发现Lew

13、y小体出现在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为PD早期诊断的辅佐工具。帕金森病诊断陈生弟帕金森病的生物学标志 系统生化指标 PD患者黑质线粒体复合物 I 活性选择性下降，血小板中线粒体复合物I活性也明显下降。这种线粒体复合物功能缺陷模式在帕金森综合征如纹状体黑质变性（SND）或PSP中并未见到。血小板线粒体复合物I活性检测是PD有潜力的鉴别方法。PD患者血小板线粒体复合物I活性下降与正常人有重叠。不能作为早期诊断的指标。 帕金森病诊断陈生弟LocusChromosome locationGeneInheritance patternTypical p

14、henotypeReferencePARK1 & PARK44q21q23-synucleinADEarlier onset ,features of DLB commonPolymeropolous et al. 1997PARK26q25.2q27ParkinAREarlier onset with slow progression, dementiaKitada et al. 1998PARK32p13unknownAD, IPClassic PDGasser et al. 1998PARK54p14UCH-L1unclearClassic PDLeroy et al. 1998PARK

15、61p35p36PINK1AREarlier onset with slow progressionValente et al. 2004aPARK71p36DJ-1AREarlier onset with slow progressionBonifati et al. 2003PARK812p11.2q13.1LRRK2ADClassic PDFunayama et al. 2002PARK91p36ATPaseARKufor-Rakeb syndromeRamirez et al. 2006PARK 101p32unknownunclearClassic PDHicks et al. 20

16、02PARK 112q36q37unknownunclearClassic PDPankratz et al. 2003NA5q23.1q23.3Synphilin-1unclearClassic PDMarx et al. 2003NA2q22q23NR4A2unclearClassic PDLe et al. 2003帕金森病的基因标志 帕金森病诊断陈生弟分段性自转回波磁共振成像1、该成像术利用脑组织在磁场参数发生特定变 化的情况下，使中脑黑质从周围脑组织中被 区分显示出。2、该成像术特异性不高，主要可用于PD和PSP 的鉴别。 帕金森病诊断陈生弟-上图为正常对照-中图PD患者可见中脑腹外侧信 号较弱-下图PSP患者中脑中线区域信 号较弱。（Micha