最新 单基因疾病的遗传

1、本章介绍 色盲患者辨不清红绿颜色，白化病患者没有黑色素产生，多指患者具有不正常的手型。引起这些不同症状的不同疾病具有相同的性质，它们都属于单基因遗传病。致病基因的性质和存在位置，决定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式。 根据系谱特点，运用系谱分析，可以推定某种单基因遗传病的遗传方式，计算后代的发病风险,从而预防单基因病患者的出生。遗传病的类型*单基因病（monogenic disease）*多基因病（polygenic disorder）*染色体病（chromosomal disorder）线粒体病（mitochondrial genetic disorder）体细胞遗传病（somatic c

2、ell genetic disorder）第四章 单基因疾病的遗传主讲：宋涛生物化学与分子生物学教研室单基因遗传病（single-gene disease，monogenic disease） 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病分类： 常染色体遗传 常染色体显性遗传（AD) 常染色体隐性遗传（AR) X伴性遗传 X伴性显性遗传（XD) X连锁隐性遗传（XR) Y连锁遗传OMIM Statistics 2005y2006yAutosomal1497315686X-linked 896930Y-linked5656Mitochondrial6363Tot

3、al1598816735第一节 系谱与系谱分析法系谱（pedigree） 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。系谱分析法(pedigree analysis） 根据遗传学的基本原理对系谱进行分析，以确定该病遗传方式的方法。系谱常见符号 1 2 1 2 3 第二节常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）一、概念： 由1-22常染色体上显性基因所控制的性状，其遗传方式称为AD。二、特点： 只要有一个相应基因，即杂合子状态就可

4、表现出性状或发病。苯硫脲（PTC）尝味者由基因T决定，基因TT和Tt的人均为尝味者。基因tt的人是味盲。 婚配图解： Tt TT tt 婚配图解：Tt ttTt tt1/2 ： 1/2Tt TtTT Tt Tt tt3/4 ：1/4（四）系谱特点 患者双亲之一是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代个体常常是杂合子。男女发病机会均等。患者同胞中，约有1/2患病。 系谱中，连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病。例：一个短指（趾）症AI型家系的系谱临床症状：身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短，中间指（趾）骨缺失或与末端

5、指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短，不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。致病基因：IHH基因，2q35短指（趾）症AI型三、常见婚配方式与子代发病风险P1 : 1F1配子AaaaAaaAaaa这样一对夫妇，婚后所生子女中约有1/2 是患者，1/2为正常人，即子女发病风险为1/2。三、常见婚配方式与子代发病风险1）患者双亲中，常有一个是患者，若双亲正常，所生子女都正常，除非有新的突变；2）连续几代中都出现患者，遗传呈连续性3）致病基因在常染色体上，遗传与性别无关,男女发病机会均等； 4）患者同胞中，约有1/2患病，患者的子女约有1/2患病；四、常染色体完全显

6、性的系谱特点五、临床亚型完全显性*不完全显性*不规则显性*共显性遗传*延迟显性*限性遗传和从性遗传（P60-65)根据杂合子与显性纯合子在的表型是否一致、杂合子是否表达及表达范围和程度的差异1.完全显性遗传(complete dominance)纯合子（AA ）与杂合子（Aa)表型无差别。例1：并指型 基因定位：2q31-q37例2：家族性结肠息肉症（FPC) 基因定位：5q212. 不完全显性遗传(incomplete dominance)杂合子(Aa)表型介于纯合子(AA)患者与正常人(aa)之间。一些疾病在显性纯合子时是重型；隐性纯合子正常；杂合子是轻型。例1：家族性的高胆固醇血症 基因

7、定位19p13.2-p13.1例2：软骨发育不全 基因定位：4p16.3例3：地中海贫血3. 共显性遗传(codominance)一对等位基因彼此无显隐关系，杂合时共同表达产物形成相应表型。例1：MN血型例2：ABO血型复等位基因 在群体中，一对特定等位基因的位点上有两个以上等位基因存在，每个个体只能拥有其中的两个。IA、IB 、 i 为复等位基因。IA、IB、i9号染色体 在一个医院中，同一夜晚出生了四个孩子，血型分别是A、AB、B、O型，四对父母血型分别为：O和O，A和AB，AB和O，B和B，请将四个孩子准确无误的分送各自的父母。 丈夫A型血，他的母亲是O型血，妻子为AB型血，问后代可能出

8、现什么血型，不可能出现什么血型？4. 不规则显性遗传(irregular dominance)带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skipped generation)的现象。 表现度不一致和外显不全外显率（penetrance）在一个群体中携带有某一致病基因的所有个体表现出相应疾病表型的比例。表现度（expressivity） 指致病基因在不同个体中表达的程度。根本区别：外显率阐明了基因表达与否，表现度是指在表达的前提下的表现程度如何。例1：多指（趾）症 基因

9、定位:13q31-q34例2：Marfan综合症 基因定位:15q21.1例3：成骨发育不全综合征（OI） 基因定位:17q215. 延迟显性遗传(delayed dominance)带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。例1：Huntington舞蹈病(慢性进行性舞蹈病，HD) 基因( IT15 )：4p16.3例2：遗传性痉挛性（小脑性）共济失调（HCA) 基因定位：6p21256. 限性遗传和从性遗传杂合子表达受性别影响，在某一性别表达出相应表型，而另一性别不表达相应表型，称限性遗传；某一性别中的发病率高于另一性别，称为从性遗传。例如：遗

10、传性早秃（baldness）判断系谱的遗传方式并说明理由，写出先证者及其父母的基因型。1 21 2 3 4 5 6 7 81 2 3 4判断系谱的遗传方式并说明理由，写出先证者及其父母的基因型。1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 61、系谱的遗传方式？先证者致病基因来自于哪？2、5与6婚后，子女患病风险是多少？1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 73、 如果已知本病外显率为70%，则1与2再生一胎为患者的概率是多少？Brief Summary遗传病及其特点。遗传病的分类。单基因遗传及分析方法。常染色体显性遗传系谱特点。AD亚型及常见病。Exercises基本概念:

11、系谱、先证者、复等位基因、表现度、外显率。比较AD六种亚型的区别。 第三节 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）（一）概念：致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染色体隐性遗传病。（二）特点 隐性纯合子（aa）发病； 杂合子（Aa）为携带者。 携带者(carrier) 带有致病基因而表型正常的个体。可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。（三）常见婚配类型P1 : 1 : 1 : 1F1配子AaAaAaAaAaAaaaAA这样一对夫妇，婚后所生子女中约有1/4 是患者，3/4为正常人，即子女发病风险为1/4。（三）常见

12、婚配类型（四）系谱特点患者双亲无病但均为携带者；患者同胞约1/4患病且男女机会均等；患者子女一般不发病，所以系谱中看不到连续传递的现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者。近亲婚配子女患病风险更高。（五）疾病举例 先天性聋哑 苯丙酮尿症（PKU） 白化病高度近视 1、临床对患者同胞发病风险统计高于1/4，需要采用校正公式为C= 2、近亲婚配明显提高发病风险；六、常染色体隐性遗传病分析时的注意事项讨 论近亲婚配子女患病风险为什么会增高？1. 遗传上血缘亲属得到相同基因的概率亲缘系数(coefficient of relationship)（P82-83） 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上

13、具有相同等位基因的概率。 1 2 1 2兄妹之间基因 a(来自父亲)相同的几率为 1/2 1/2 1/4aaa1/21/2同样，基因 a (来自母亲)相同的几率同样为 1/2 1/2 1/4兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 1/4 1/21从1获得a基因的概率： 1/21/21/41和2同时从1或2获得a的概率： （1/41/4)（1/41/4) 1/8一级亲属（first degree relative) 有1/2基因相同的亲属（如双亲与子女之间、兄弟姊妹之间）二级亲属（second degree relative) 有1/4基因相同的亲属（如伯、叔、姑、姨、祖父母、外祖父母与本人之间）

14、三级亲属（third degree relative) 有1/8基因相同的亲属（如堂兄姐妹、姑表、姨表姐妹之间）2. 随机婚配和近亲婚配的风险比较一般来说致病基因的频率约为1/1001/1000，所以2pq2q，即携带者的频率等于群体中致病基因频率的2倍。若群体发病率为1/10000，携带者频率为1/50 。携带者频率的计算=2I 1 2 II 1 2 3 4III 1 2IV 1III1与III2近亲婚配子女患病风险 1/501/8 1/4=1/1600III1或III2随机婚配子女患病风险 1/501/501/4=1/10000*群体发病率为1/10000III 1 2II 1 2 3 4

15、 5 6 I 1 2 3IV 1上一代中有先证者因为II6发病I2为致病基因肯定携带者III1、III2是携带者的机率分别是III1III2婚配所生子女的发病风险为III1、III2随机婚配所生子女的发病风险为:1/41/41/4=1/641/41/501/4=1/8001/2 1/2 =1/4*群体发病率为1/10000近亲婚配与隐性遗传病的发病率疾病名称隐性遗传病患儿的出生危险率表兄妹结婚和随机婚配的相对风险随机婚配表兄妹婚配先天性聋哑1:11,8001:1,5007.8倍苯丙酮尿症1:14,5001:1,7008.5倍着色性干皮病1:23,0001:2,20010.5倍小口氏病1:32,

16、0001:2,60012.2倍全身白化病1:40,0001:3,60013.5倍全色盲1:73,0001:4,10017.9倍小头症1:77,0001:4,20018.3倍Wilson氏病1:87,0001:4,50019.4倍无过氧化氢酶血症1:160,0001:6,20026.0倍黑蒙性痴呆1:310,0001:8,60035.7倍先天性鱼鳞症1:1,000,0001:16,00063.5倍结论 近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。 一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。判断系谱的遗传方式并说明理由，写出先证者及其父母的基因型。 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6

17、1 2 3 41、该系谱的遗传方式是什么？2、 3与4婚后，第一胎患病的可能性是多少？3、 如果3与4婚后，第一胎为患者，再生一胎为正常的可能性是多少？1 21 2 3 41 2 3 4 51 2 3 4 52、 2与随机正常人结婚，第一胎的再显危险率是多少？（设群体中该病的发病率为1/10000） 3、 1与随机正常人结婚，子女的发病率为多少？4、 5和6（随机正常人）结婚，子女发病率为多少？1 21 2 3 41 2 3 4 5 61 2 3 41、系谱的遗传方式？2、 1和2婚后第一胎患病的可能性是多少？（注：该致病基因频率为0.01，第代无外来致病基因进入） 3、 如果第一胎为患儿，再

18、生一胎为患者可能性多少？4、 3和4婚后，第一胎为患者的可能性多少？1 21 2 3 41 2 3 41、系谱的遗传方式？苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传病，患病率为1/16900，某青年的叔叔患此病。问（1）该青年进行随机婚配所生子女的发病风险如何？（2）与其姑表妹结婚所生子女的发病风险如何？（3）试以此说明近亲婚配的危害性。 父亲是并指患者，母亲表型正常，婚后生下白化病的患儿，这对夫妻如果再生一胎，其子女的发病情况如何？（提示：并指为常染色体显性遗传，白化病为常染色体隐性遗传，并且基因位于不同染色体上）第四节、X连锁显性遗传（Xlinked dominant inheritanc

19、e，XD）（一）概念 位于X染色体上的显性基因所控制的疾病或性状的遗传。 交叉遗传（criss-cross inheritance） 男性致病基因只能从母亲传来，将来只传给女儿，不存在男性男性之间的传递。XX（二）特点女性有2条X染色体，任何一条带致病基因即发病。发病率为男性的2倍。（三）常见婚配类型1:1P1:1:1:1F1配子XAXaXaYXAXaXaYXaXaXAYXaXAYXAXaXAYXaXaXaYXAXaXaY（三）常见婚配类型（1）女性患者与正常男性结婚（三）常见婚配类型（2）正常女性与男性患者结婚（四）系谱特点女性患者多于男性，前者病情可较轻。患者双亲中一方患病，为连续传递。男

20、性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常。女性患者（杂合体）的儿子和女儿中各有1/2的发病风险。1）女性患者多于男性患者，女性患者的病情较男性患者轻；2）患者双亲中必有一方为该病的患者，系谱中可以看到连续传递；3）男性患者的后代中，4）女性患者的后代中，女儿都患病,儿子都正常子女各有1/2患病风险系谱特点：（五）疾病举例抗维生素D性佝偻病 基因定位：p判断系谱的遗传方式并说明理由，写出先证者及其父母的基因型。1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 71、该系谱的遗传方式？写出先证者与4的基因型。2、5与一正常女性婚配，子女患病情况如何？ 3、如果3与一正常男性婚配，并且已经有一患儿，他

21、们第二次生育的子女发病情况如何？1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 7四、X连锁隐性遗传（Xlinked recessive inheritance，XR）（一）概念 位于X染色体上的隐性基因所控制的疾病或性状的遗传。（二）特点男性是半合子，X染色体上有隐性致病基因就会患病。女性有两条X染色体，只有当两条X染色体上同时具有隐性致病基因的情况下，才会发病。男性发病率群体中致病基因频率女性发病率（群体中致病基因频率）2（三）常见婚配类型1:1P1:1:1:1F1配子1:1:1:1XAXaXAYXAXAXAXaXaYXAYXAXaXAYYYXAXAXaXaXaXAXaXAXaXaXa

22、XAYXaYXAYXAXaXaYXAXAXaY（1）正常女性与男性患者结婚常见婚配类型常见婚配类型（2）女性携带者与正常男性结婚（3）女性携带者与男性患者结婚常见婚配类型（四）系谱特点男患者远多于女患者，在发病率很低的疾病的家系中往往只有男性患者。双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病。患病儿子的致病基因一般来自携带者母亲。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥等均有1/2发病风险。（1）男性患者远多于女性患者，某些系谱中往往只有男性患者；（2）双亲无病时（3）由于交叉遗传，男性患者的舅父、兄弟、姨表兄弟、外甥均可能患病。 典型病例： 红绿色盲儿可能是患者，女一定正常 （四）系谱特点（

23、五）疾病举例肌营养不良（DMD） 基因定位：p.p.红绿色盲血友病 基因定位：F基因定位于Xq281、该系谱的遗传方式是什么？2、 1与2婚配，子女发病的可能性有多大？如何避免？ 3、 7与8婚后，其子女发病的可能性如何？1 21 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 7 81 2五、Y连锁遗传（Y-linked inheritance，YL）（一）概念 位于Y染色体上的基因控制的疾病或性状的遗传。 特点：全男性。父亲Y儿子Y男孙SRY（性别决定区）性反转： 46，XX 表现男性 46，XY 表现女性AZF（无精子因子基因）外耳道多毛症已认识19种疾病或性状属Y连锁遗传。人类单基因遗传病类

24、型的判断：无中生有为隐性，隐性遗传看女病。女病父正非伴性，父子都病为伴性。有中生无为显性，显性遗传看男病。男病母正非伴性，母女都病为伴性。第七节 影响单基因遗传病分析的因素（1）不完全显性（半显性）（2）共显性：（3）延迟显性：（4）不规则显性：（5）表现度：（6）基因的多效性： 是指一个基因可以决定或者影响多个性状。第七节 影响单基因遗传病分析的因素原因：1、基因产物直接或间接影响代谢功能初级效应第七节 影响单基因遗传病分析的因素原因： 2、在初级效应基础上，引起次级效应第七节 影响单基因遗传病分析的因素（7）遗传异质性：（8）同一基因可产生显或隐性突变第七节 影响单基因遗传病分析的因素（9

25、）遗传早现（10）遗传印记（11）从性遗传（12）限性遗传 第七节 影响单基因遗传病分析的因素（13）X染色体失活 Lyon假说，解释 XD中女性患者症状轻第七节 影响单基因遗传病分析的因素XAXAXR中杂合女性患者现象XaXa第七节 影响单基因遗传病分析的因素（14）生殖腺嵌合 生殖腺嵌合是一个个体的生殖腺细胞不是纯和的而是嵌合体。生殖腺嵌合的一个常见原因是异源嵌合体，即两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了嵌合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；另外，生殖腺细胞突变也可导致生殖腺嵌合的产生，即在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞发生突变，结果导致该个体的生殖腺

26、细胞成为嵌合体。（15）拟表型 由于环境因素的作用导致个体产生的表型与遗传物质改变形成的表型相同或者相似的情况。第七节 影响单基因遗传病分析的因素单基因遗传病的遗传方式遗传病的遗传方式 遗传特点 正常人基因型 患者基因型 实例 常染色体隐性遗传病常染色体显性遗传病X连锁隐性遗传病X连锁显性遗传病伴Y染色体遗传病隔代遗传白化病AA、Aaaa代代相传 aaAA 、Aa软骨发育不全症隔代遗传，患者男性女性女.XAXA、XAXa男 xAY女病：XaXa 男病：xaY色盲、血友病代代相传，患者女性男性女:XaXa男：XaY女病：XAXA、XAXa男病：XAY抗VD佝偻病传男不传女人类的毛耳特别注意！不能

27、确定的判断类型 在系谱中无上述特征，就只能从可能性大小来推测： 第一：若该病在代和代之间呈连续性，则该病很可能是显性遗传 第二：若患者有明显的性别差异，男女患病率相差很大，则该病很可能是性染色体的基因控制遗传病，可以分为两种情况： 若系谱中，患者男性明显多于女性，则该病很可能是伴x染色体隐性遗传病 若系谱中，患者女性明显多于男性，则该病很可能是伴x染色体显性遗传病Brief Summary AR、XD、XR、YL典型系谱特点。交叉遗传。AR近亲婚配子女患病风险的计算。Exercises基本概念: 半合子、交叉遗传、一（二、三）级亲属。比较几种单基因遗传方式及其特点。先证者（proband） 是

28、某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。并指型Syndactyly type 临床表现患者的3、4指间有蹼，末节指骨融合，足的2、3趾间有蹼。并指型系谱家族性多发性结肠息肉症51221346123设：致病基因B 正常基因b BbBbbbBbbb每个孩子各有50%的机会得病患儿双肘部结节黄瘤家族性高胆固醇血症(familial hypercholinesterinemia)临床表现 血清胆固醇（mg/dl）: 杂合子患者300400；纯合子患者一般高于600。黄瘤与角膜弓：杂合子患者手、肘、膝和踝部可有黄瘤，有角膜弓；纯合子患者幼年时出现黄瘤和角膜弓。早

29、发冠心病：杂合子4060岁发生；纯合子20岁前可发生。软骨发育不全症achondroplasia 杂合子患者生后即身材矮小。躯干近于正常，四肢粗短。头大，前额突起，鼻梁下陷，面容粗旷。腰部脊柱前凸，臀部后翘。肌张力低下。走路呈摇摆步态。纯合子骨骼畸形更为严重，常因胸廓小导致呼吸窘、脑积水至生后不久死亡。设：致病基因D 正常基因 dDdDdDdDD 病情严重婴儿期夭亡侏儒dd软骨发育不全症系谱-地中海贫血临床症状：多于婴儿期发病。重型患者需依靠输血维持生命。伴骨骼改变，头大、额部突起、鼻梁低陷等。皮肤斑状色素沉着。食欲不振，生长发育停滞，肝脾日渐肿大，以脾大明显，可达盆腔。患儿常并发支气管炎或肺

30、炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状。12213456789812345679101112设：贫血基因 0 正常基因 A A 0A 0A AA 0A A重型贫血轻型贫血0 0A 0 -地中海贫血的系谱多指（趾）症 1 2 3 1 2 3 1 2 31 2临床表现：在小指外侧增多一指，且发育良好。外显率75。多指型（polydactyly postaxial）临床表现蜘蛛样指（趾），近视、晶体脱位，二尖瓣脱垂。身材瘦高，四肢、指（趾）细长，可有主动脉窦或升主动脉瘤样扩张。二尖瓣腱索破裂或主动脉瘤破裂是早死的原因（平均死亡年龄40岁）。同病不同患者的临床表现严重程度可有较大差异。轻： 蓝色巩膜重： 蓝色巩膜、多发骨折较重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明成骨不全IA 基因A抗原IAIA、IAiA型IB 基因B抗原i 基因无抗原IBIB、IBiB型 iiO型ABO血型IAIBAB型IAiIBiIAiIAIBIBiiiAB型 A型 B型 O型 各25% F1P A型 IA i IB i B型 121181256634211235647531210912478910