病理生理学ppt课件-第十二章--肝功能不全

1、病理生理学第十二章 肝功能不全学习目标掌握：肝性脑病的概念，肝性脑病发病机制（氨中毒学说、假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说、-氨基丁酸学说）熟悉：其他因素在肝性脑病发病机制中的作用和肝性脑病的诱因了解：肝功能不全对机体的影响；肝性脑病的主要临床表现和防治及护理原则。肝脏是人体重要的器官之一，是体内物质代谢的中心，参与糖、脂类、蛋白质、维生素和某些激素的代谢同时还具有以下功能：生物转化和屏障解毒功能。分泌和排泄胆汁，促进脂类物质的消化与吸收，并能排泄某些毒物。合成与清除多种凝血因子，以维持凝血和纤溶两系统的动态平衡。各种病因使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障

2、碍，机体往往出现黄疽、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等一系列临床综合征，称为肝功能不全（hepatic insufficiency）肝功能不全的晚期阶段称肝功能衰竭（hepatic failure）肝功能不全按病情经过可分为急性、慢性两种:急性肝功能不全起病急骤、病情危险，又称为暴发性肝功能衰竭，引起肝损害的原因多为重症病毒性肝炎（大约占急性肝功能衰竭病例的85%），其次为药物性肝炎（异烟肼、扑热息痛、利血平等）、中毒性肝炎（四氯化碳、砷剂、毒蕈等）和妊娠期急性脂肪肝等慢性肝功能不全的病情大多进展缓慢、病程较长，往往在某些诱因的作用下病情突然加重。慢性肝功能不全多发生于各种原因引起的肝硬化和

3、肝癌的晚期。第一节 肝功能不全对机体的影响一、代谢障碍二、屏障和生物转化（解毒）功能障碍三、分泌和排泄功能障碍四、凝血机制障碍五、对其他系统和器官的影响第一节 肝功能不全对机体的影响一、代谢障碍（一）糖代谢障碍 肝脏病变广泛而严重时（如暴发性肝炎患者），由于糖原合成障碍，糖异生能力降低；肝细胞坏死致糖原储备不足和不能将其分解为葡萄糖；加上胰岛素灭活减少，患者往往发生低血糖。个别患者可出现糖耐量降低。第一节 肝功能不全对机体的影响（二）脂类代谢障碍 肝功能障碍时，糖代谢障碍，可导致脂肪酸入肝量过多并超过肝脏的分解代谢能力；同时，脂蛋白合成和运输发生障碍，使甘油三酯形成过多而发生脂肪。肝细胞大量受

4、损使其合成与分泌卵磷脂一胆固醇脂肪酰转移酶减少，血浆胆固醇酯化减少，血浆胆固醇酯浓度降低。第一节 肝功能不全对机体的影响（三）蛋白质代谢障碍 肝对血中氨基酸浓度相对稳定有重要作用。血浆蛋白主要由肝脏合成，特别是白蛋白。严重的急性肝功能损害或慢性肝脏疾病时，血浆白蛋白明显降低，造成血浆胶体渗透压降低，导致水肿。另外白蛋白所担负的物质运输功能也受到影响。第一节 肝功能不全对机体的影响（四）维生素代谢障碍 肝功能障碍时，维生素K吸收减少，引起体内维生素K缺乏，进而影响肝脏合成正常凝血因子(、)，成为导致出血的原因之一。第一节 肝功能不全对机体的影响二、屏障和生物转化（解毒）功能障碍肝脏是机体单核吞噬

5、细胞系统的主要器官，其中占肝细胞总数15%的星状细胞具有强大的吞噬功能，能像滤过器一样清除血中的异物颗粒（包括细菌），成为保护体内各器官免遭生物活性颗粒侵袭的屏障。肝功能障碍时，星状细胞的清除功能减弱。 第一节 肝功能不全对机体的影响二、屏障和生物转化（解毒）功能障碍肝脏的生物转化（解毒）作用，主要表现为对物质代谢中所产生的各种生物活性物质、代谢终产物、从肠道吸收的一些毒物（如氨、胺类、酚等）以及各种外源性有害物质（如化学药物、毒物）等，一般均可在肝脏经生物转化作用而转变为低毒性水溶性物质，然后经肾或随胆汁排出体外。而肝功能障碍时，以上物质均可在血液中积滞而引起机体中毒。第一节 肝功能不全对机

6、体的影响二、屏障和生物转化（解毒）功能障碍肝脏在激素灭活中有重要作用。雌激素灭活减少可使小动脉扩张，并且男性表现为乳房发育、睾丸萎缩、不育及毛发脱落。女性表现为卵巢功能紊乱、月经失调、纤维囊性乳腺病以及不孕。胰岛素灭活减少血中胰岛素的浓度升高，不仅可使肌肉摄取支链氨基酸增多，导致血浆支链氨基酸减少，还可导致低血糖。第一节 肝功能不全对机体的影响二、屏障和生物转化（解毒）功能障碍醛固酮和抗利尿激素灭活减少，可引起钠、水潴留，稀释性低钠血症，低钾血症，也有助于腹水、全身性水肿和低钾性碱中毒的发生。第一节 肝功能不全对机体的影响三、分泌和排泄功能障碍肝脏的分泌和排泄功能，主要表现为肝细胞对胆汁酸的分

7、泌、胆红素的排泄以及对药物、毒物的排泄作用。当肝功能受损时，常见胆红素代谢的某环节发生障碍，从而使胆红素排泄发生障碍而引起黄疸。第一节 肝功能不全对机体的影响四、凝血机制障碍肝脏能合成多种凝血因子，合成纤溶酶原和抗纤溶酶，能清除循环中活化的凝血因子和纤溶酶原激活物。因此，肝脏在调节凝血与抗凝血系统的动态平衡中发挥重要作用。肝功能严重障碍时可诱发DIC。第一节 肝功能不全对机体的影响五、对其他系统和器官的影响当肝功能障碍时，还可累及其他器官使之发生功能障碍。例如，可使肾小球滤过率减少和肾小管重吸收功能障碍，从而导致肝性肾功能不全。此外，还可使中枢神经系统功能障碍而引起肝性脑病。第二节 肝性脑病一

8、、肝性脑病的概念及临床表现肝性脑病(hepatic encephalopathy)是继发于严重肝病的神经精神综合征。它继发于急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病，临床主要表现为一系列精神神经症状，最后进入昏迷状态。第二节 肝性脑病一、肝性脑病的概念及临床表现肝性脑病在临床上按神经精神症状人为分为四期。一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，可有轻微扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：明显人格障碍、行为失常，定向力障碍，有明显扑翼样震颤。三期（昏睡期）：以昏睡（能唤醒）和精神错乱为主。四期（昏迷期）：昏迷，不能唤醒，无扑翼样震颤，生理反射消失。第二节 肝性脑病二、肝性脑病的原因与分型根据肝性脑病

9、的临床表现和发展过程的急缓程度，可将肝性脑病分为急性肝性脑病和慢性肝性脑病。根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同，将其分为内源性肝性脑病和外源性肝性脑病。第二节 肝性脑病二、肝性脑病的原因与分型急性肝性脑病多由暴发性肝炎或肝毒性药物中毒引起的肝细胞广泛变性、坏死发展而来，起病急、病情凶险，一般无明显诱因，预后差。慢性肝性脑病多由各类肝硬化和部分肝癌发展而来，起病缓慢，病程长，发作时常有诱因，可反复发作，近期预后较好。第二节 肝性脑病三、肝性脑病的发病机制目前，关于肝性脑病的发病机制尚未完全阐明。一般认为肝性脑病主要是肝功能严重障碍时毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。通过

10、多年的实验和临床研究，提出了数种肝性脑病发病机制的学说。第二节 肝性脑病（一）氨中毒学说 研究表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。肝性脑病发作时，许多病人血液和脑脊液中氨的水平都高于正常。动物实验也证明，给予大量铵盐引起高血氨后可诱发可逆性昏迷。第二节 肝性脑病正常情况下，氨的生成和清除保持着动态平衡，从而使血氨水平维持正常，血氨浓度一般不超过59mol/L。当氨的生成增多而清除不足时，血氨增高。增多的血氨通过血脑屏障进入脑组织，使脑功能和代谢障碍，从而引起肝性脑病。第二节 肝性脑病1血氨增高的原因（1）氨的生成增加（2）氨的清除不足第二节 肝性脑病（1）氨的生成增加 肝功能严重障碍时，

11、门脉血流受阻，肠道淤血、水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，导致肠道细菌繁殖增加，促使细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加。另外，未经消化吸收的蛋白质在肠道潴留，肠内氨的生成显著增多。肝硬化晚期可因合并肾功能障碍而发生氮质血症，使弥散至肠道的尿素大增，这些均使产氨增加。第二节 肝性脑病（1）氨的生成增加 严重肝功能障碍病人常有上消化道出血，血液蛋白质在肠道细菌的作用下可产生大量的氨。此外，肝功能障碍时，蛋白质分解代谢占优势，加之焦虑、烦躁、躁动等情况，肌肉及脑活动均增强，产氨量相应增加。第二节 肝性脑病（2）氨的清除不足氨主要经肝脏内鸟氨酸循环合成尿素而被清除。肝功能严重障碍时，使鸟氨酸循环障碍

12、，尿素合成减少，血氨水平增高。此外，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化病人或门-体静脉吻合术后的病人，来自肠道的氨有一部分或大部分通过分流绕过肝脏直接进入体循环，使血氨升高。第二节 肝性脑病2血氨增高引起肝性脑病的机制（1）干扰脑的能量代谢（2）对神经递质的影响 （3）对神经细胞膜的抑制作用 第二节 肝性脑病（1）干扰脑的能量代谢 氨干扰脑组织的能量代谢，主要是影响葡萄糖生物氧化的正常进行（图12 -1）。第二节 肝性脑病酮酸氧化脱羧障碍NADH减少，呼吸链递氢过程受抑-酮戊二酸含量减少合成谷氨酰胺过程中消耗ATP，谷氨酰胺增多乙酰胆碱合成减少-氨基丁酸蓄积图12 -1氨干扰脑组织能量代谢的环节

13、第二节 肝性脑病（2）对神经递质的影响 氨使脑内的正常生化反应发生改变，影响脑内一些神经递质的合成，干扰兴奋性和抑制性神经递质间的平衡，因而导致中枢神经系统的功能紊乱。具体表现在：氨抑制丙酮酸脱羧酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，减少神经递质乙酰胆碱的生成。第二节 肝性脑病（2）对神经递质的影响 氨与-酮戊二酸结合形成谷氨酸，谷氨酸与更多的氨结合生成谷氨酰胺。因此，氨增多使兴奋性神经递质乙酰胆碱和谷氨酸的含量减少，而抑制性神经递质谷氨酰胺增多。-氨基丁酸也是中枢抑制性神经递质，由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶作用下脱羧而形成，脑中谷氨酸含量减少时，-氨基丁酸的形成也减少。第二节 肝性脑病（3）对神经细胞膜的

14、抑制作用 氨在细胞膜上和K+有竞争作用，造成细胞内钾离子减少；并且氨干扰了神经细胞膜上的Na+ -K+ -ATP酶活性，影响到钠、钾在神经细胞膜内外的分布，影响膜电位变化和兴奋传导。 第二节 肝性脑病虽然氨中毒学说得到普遍认可，但临床上有部分肝性脑病的病人血氨是正常的，有的病人血氨很高，但不发生昏迷，有的病人经处理后血氨降至正常但昏迷程度无相应的好转，上述情况无法用氨中毒学说加以解释，因此氨中毒学说不是引起肝性脑病的唯一机制。第二节 肝性脑病（二）假性神经递质学说 脑干网状结构非特异性上行投射系统对维持大脑皮层的兴奋性和觉醒具有特殊的作用，其正常的神经递质是多巴胺和去甲肾上腺素。因为该系统能激

15、动整个大脑皮质的活动，维持其兴奋性，使机体处于觉醒状态，所以当其活动减弱时，大脑皮质就从兴奋转为抑制，进入睡眠；当其活动极度低下时，则昏睡不醒。第二节 肝性脑病假性神经递质是指在结构上与正常神经递质相似，但生理效能甚微的物质，如苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。假性神经递质学说认为，肝性脑病的发生是假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。第二节 肝性脑病正常情况下，蛋白质在肠中分解成氨基酸，再经肠道细菌的作用形成胺类，其中芳香族氨基酸，包括苯丙氨酸和酪氨酸转变成苯乙胺和酪胺，经门静脉运送到肝，经单胺氧化酶的作用被分解清除。第二节 肝

16、性脑病当肝功能障碍或门体侧支循环形成时，这些胺类可通过体循环进入中枢神经系统，在脑细胞非特异性-羟化酶的作用下，生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（图12-2）它们在结构上与正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素相似，但生理效应却仅为正常神经递质的1/10。它们竞争性取代正常神经递质，从而造成网状结构上行激动系统功能失常，中枢神经功能受抑制。第二节 肝性脑病第二节 肝性脑病（三）血浆氨基酸失衡学说 肝性脑病患者以及门体分流术后动物的血浆中，常可见到氨基酸的平衡失调。即支链氨基酸减少，而芳香族氨基酸增多，从而导致假性神经递质生成增多，并抑制去甲肾上腺素的合成，最终导致脑功能抑制。支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值可

17、由正常的33.5下降到1.61.2。第二节 肝性脑病肝功能障碍时，肝脏对胰岛素和胰高血糖素的灭活作用减弱，使两者浓度升高，以胰高血糖素增加更为显著。从而使血中胰岛素/胰高血糖素比值降低，体内组织蛋白质分解代谢增强，导致大量芳香族氨基酸由肝和肌肉释放入血。第二节 肝性脑病芳香族氨基酸主要在肝脏降解，肝功能严重障碍时，一方面肝脏降解芳香族氨基酸能力降低；另一方面，肝脏的糖异生作用障碍，使芳香族氨基酸转为糖的能力降低，结果血中芳香族氨基酸含量增高。第二节 肝性脑病支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行胰岛素有增加肌肉组织摄取和分解利用支链氨基酸的作用肝功能严重障碍时，血中的胰岛素水平增加，支链氨基酸大量

18、进入肌肉组织，故血中支链氨基酸浓度减少其最终结果是支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值下降第二节 肝性脑病生理情况下，支链氨基酸和芳香族氨基酸由同一载体转运通过血脑屏障进入脑组织，血中芳香族氨基酸含量增高，则进入脑内的血中芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸增多， 当脑内苯丙氨酸、酪氨酸增多时，酪氨酸羟化酶的活性受到抑制，从而使正常神经递质生成减少。增多的苯丙氨酸又可以在芳香族氨基酸脱羧酶作用下，生成苯乙胺，并在-羟化酶的作用下又生成苯乙醇胺。第二节 肝性脑病增多的酪氨酸也可在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成酪胺，进一步在-羟化酶的作用下生成羟苯乙醇胺。因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内可使脑内生成大量假性神经

19、递质，后者又进一步抑制正常神经递质的产生。最终导致昏迷出现。事实上，氨基酸失衡学说是对假性神经递质学说的补充和发展。第二节 肝性脑病（四）-氨基丁酸学说 该学说认为，肝功能障碍时，肝脏对来自肠道细菌分解产生的-氨基丁酸的摄取和代谢降低，使血液中-氨基丁酸浓度升高；同时血脑屏障对-氨基丁酸的通透性增加因此，血液中-氨基丁酸可以进入脑内与突触后膜上的-氨基丁酸受体结合，引起细胞外Cl-内流，使神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病第二节 肝性脑病（五）其他因素1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 2吲哚对脑细胞的影响 3毒物的协同作用第二节 肝性脑病1硫醇、酚及短链脂肪酸对

20、脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸（蛋氨酸、胱氨酸等）在肠道细菌代谢下生成甲硫醇、乙硫醇及二甲基硫化物，正常时在肝脏代谢。当肝功能障碍时，血中硫醇浓度增加，诱发肝性脑病。第二节 肝性脑病1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 酚是酪氨酸在肠道经细菌的腐败作用生成的有毒产物之一。正常情况下，酚经门静脉入肝，在肝内转化成无毒产物。肝功能严重障碍时，血和脑脊液中的酚增多，而且与肝性脑病的严重程度明显相关。第二节 肝性脑病1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 短链脂肪酸阻碍脑的能量代谢及氨的分解代谢。肝功能障碍时，外周脂肪组织动员增加，肝脏不能加以利用和摄取，导致血中短链脂肪酸浓度增加。第二节 肝性脑

21、病2吲哚对脑细胞的影响 肠道中的色氨酸在肠内细菌的作用下，可生成甲基吲哚与吲哚，二者在肝内与葡萄糖醛酸结合而解毒。肝功能障碍时，此种解毒功能减退，高浓度的吲哚对脑细胞具有抑制作用。第二节 肝性脑病3毒物的协同作用 肝性脑病的发生与发展，可能是多种物质和生化代谢紊乱综合作用的结果。如氨、硫醇和短链脂肪酸具有协同作用，氨与-氨基丁酸也有协同作用。第二节 肝性脑病目前认为，肝性脑病并非单一因素所致，而是多种有害因素共同或协同作用的结果，也可能在不同病例是以某一种因素为其主要的发病因素。因此，肝性脑病的发生机制尚待进一步深入研究。第二节 肝性脑病四、肝性脑病的诱发因素（一）消化道出血和不适当的蛋白饮食 （二）感染 （三）便秘 （四）医源性因素第二节 肝性脑病（一）消化道出血和不适当的蛋白饮食 消化道出血是肝硬化病人的常见并发症，也是肝性脑病最常见的诱因，其中以食管静脉曲张破裂为多见。大量血液进入消化道，血中的蛋白质经肠道细菌的作用可产生大量的氨、硫醇和其他毒性产物。出血还可引起低血容量，导致组织缺血缺氧，给脑、肝、肾等器官功能带来进一步的损伤。高蛋白质饮食也能因血氨增高，诱发肝性脑病。第二节 肝性脑病（二）感染 肝功能障碍的患者，机体抵抗力低下，易发生感染。严重感染及内毒素血症，一方面加重肝实质的损害；另一方面，感染时常伴有发热，发热不仅可使体内物质分解代谢增强，产氨增多