支气管哮喘临床治疗策略与用药指导指南

1、支气管哮喘临床治疗策略与用药指导指南哮喘是一种什么样的疾病？哮喘病人正常人气道炎症正常人哮喘患者哮喘定义的内在机理危险因素(造成哮喘发生)炎症气道高反应性气流受限危险因素(造成哮喘急性发作)症状GINA 2002急性炎症 慢性炎症 结构改变 急性炎症激素治疗的应答状况时间哮喘炎症过程Barnes PJInflammationAirwayHyperresponsivenessAsthma SymptomsAirwayRemodeling？哮喘治疗 脱离变应原 药物治疗 急性发作期治疗 长期治疗与教育变应原特异性免疫疗法（SIT）可减轻哮喘症状和降低气道高反应性远效疗效和安全性变应原制剂的标准化哮

2、喘患者严格的环境控制每日规律吸入糖皮质激素抗炎治疗哮喘治疗药物 控制性药物（抗炎药物） 吸入性糖皮质激素（ICS） 白三烯受体拮抗剂 缓解性药物（支气管舒张剂） 受体激动剂 茶碱类 抗胆碱类80-90%咽下口咽部10 - 20 % 在肺部沉积在 肺 部 吸 收部分吸收胃肠吸收经“首过效应”失活全身循环全身性副作用吸入糖皮质激素的代谢途径吸入激素：临床效益改善肺功能缓解哮喘症状减少哮喘发作的频率降低住院率减少死亡吸入激素每年使用的数量（罐）哮喘死亡率（） 01234567891011120Suissa S et al. N Engl J Med 2000; 343: 3326降低哮喘死亡与住院率

3、Patients entitled to drug cost reimbursement, asthma death rate and days in hospital in Finland82848688909294960100200300Year1981 = index 100Death rate Days in hospitalAsthmatic patientsin the populationHaahtela, 1999吸入型GCS药代学和药理学特点比较糖皮质激素 药物低剂量（g）中剂量（g）高剂量（g）二丙酸倍氯米松2005005001 0001 000布地奈德2004004008

4、00800丙酸氟替卡松100250250500500 常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系 用于哮喘治疗的全身使用GCS 抗炎药物使用原则早期用药(START 研究)长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道高反应性 联合用药（如ICS+LABA）Global Initiative for Asthma，2002 支气管舒张剂2受体激动剂 抗胆碱能药物茶碱类药物 2受体激动剂2受体激动剂的分类 起 效 时 间作 用 维 持 时 间短 效长 效速 效沙丁胺醇特布他林非诺特罗丙卡特罗福莫特罗慢 效沙美特罗茶碱类药物的种类形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与

5、乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安全茶碱类药物的种类不同基团取代N-7位的衍生物-二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小 心脏兴奋作用弱 支气管舒张作用较氨茶碱弱 口服生物利用度低-多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(安赛玛、枢维新)茶碱类药物作用

6、的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能 茶碱类药物茶碱有效治疗浓度的确定（515mg/l）支气管舒张剂兼有抗炎和免疫调节作用控释或缓释制剂新一代药物-多索茶碱(Doxofyllin)主张小剂量茶碱口服并用吸入糖皮质激素治疗哮喘白三烯调节剂半胱氨酰白三烯受体拮抗剂5-脂氧化酶抑制剂 白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，可减少中重度持续哮喘患者吸入糖皮质激

7、素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。哮喘治疗药物的给药途径吸入治疗的优点作用直接药物剂量小副作用小 事半功倍吸入疗法的方法定量气雾剂定量气雾剂+储雾罐干粉剂雾化溶液吸入剂手揿式定量气雾剂沙丁胺醇 100200g特布他林 250500g压力定量气雾吸入器Metered Dose Inhaler (MDI)粉状药物悬浮液的推进外持装置配药皿气雾需要病人控制溶液持续雾化吸气沙丁胺醇 特布他林 5mg/2ml 雾化器(Nebulizer) 优点使用快捷，携带方便操作较MDI更容易吸气启动无需抛射剂，不含CFC可使用纯药物干粉吸入器新型干粉吸

8、入装置-准纳器螺旋通道旋转底座干燥剂贮存空气进口剂量计算器空气进口都保抵 制！打假!哮喘的治疗治疗目标长期治疗方案的确定急性发作期的治疗妊娠期哮喘的治疗200019851980吸入性糖皮质激素1972沙丁胺醇1968联合治疗19951990长效 2 受体激动剂短效2 受体激动剂大量应用支气管痉挛炎症 重塑1975吸入性糖皮质激素应用增多 哮喘药物治疗进展治疗目标有效控制急性发作症状，并维持最轻的症状，甚至无任何症状。防止哮喘的加重。尽可能使肺功能维持在接近正常水平。保持正常活动（包括运动）的能力。避免哮喘药物的不良反应。防止发生不可逆的气流受限。防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。长期治疗方案的确定

9、分级治疗的（升降级）原则吸入糖皮质激素作为每日控制治疗的一线药物中重度持续哮喘患者应联合吸入糖皮质激素和长效2激动剂阶梯式分级治疗方案 为什么要推荐阶梯式分级治疗方案？ 阶梯式分级治疗方案的目标 何谓升级治疗、降级治疗？为什么要推荐阶梯式分级治疗方案 不同的哮喘患者病情严重程度不同 同一哮喘患者在不同时期病情严重程度也不同阶梯式分级治疗方案的目标 使用尽可能少的药物而达到理想控制哮喘升级治疗指用药的数量和次数在哮喘恶化时增加 如果在采用阶梯式治疗方案过程中，患者用药正确（使用方法和须从性），但哮喘控制不佳或目前所处的级别治疗没有达到理想控制哮喘，应向上调整至较高治疗级别。当患者有下列情况时，意

10、味着哮喘控制失败： 咳嗽，喘息或呼吸困难症状频繁出现； 短效2激动剂的使用增加； PEF变异率增加。降级治疗指用药的剂量和次数在哮喘得到控制后减少 如果哮喘控制稳定持续约3个月，就可以考虑减少治疗即降级治疗。益处：减少药物的副作用； 患者更容易坚持治疗方案。注意：治疗性减药要逐步进行； 严密观察症状、体征和肺功能。长期治疗方案的确定严重度每天控制治疗药物其它治疗选择第1级间歇状态 不必第2级轻度持续 吸入糖皮质激素( 500g BDP或相当剂量其他吸入激素) 缓释茶碱，或 色甘酸钠，或 白三烯调节剂第3级中度持续 吸入糖皮质激素(2001000g BDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效2

11、激动剂 吸入糖皮质激素( 5001000 g BDP或相当剂量)，合用缓释茶碱，或 吸入糖皮质激素( 5001000 g BDP或相当剂量)，合用口服长效2激动剂，或 吸入大剂量糖皮质激素( 1000g BDP或相当剂量)，或 吸入糖皮质激素( 5001000 g BDP或相当剂量)，合用白三烯调节剂第4级重度持续 吸入糖皮质激素( 1000 g BDP或相当剂量其他吸入激素)，联合吸入长效2激动剂，需要时可再增加1种或1种以上下列药物： 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2激动剂 口服糖皮质激素 糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺 对2-受体的作用 2-受体激动剂活化糖皮质激素受体

12、，加速糖皮质激 素受体核转移 二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合糖皮质激素与2-受体激动剂的相互作用ICS+LABA联合治疗的合理性平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎性介质释放炎症细胞的浸润/活化血管渗漏增加，粘膜水肿炎性介质释放上皮损伤增生基底膜增厚及结构细胞增殖哮喘症状/病情加重氟替卡松ICS 沙美特罗 LABAJohnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002哮喘控制的标准最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状。哮喘发作次数减至最少。无需因哮喘而急诊。 最少（或最好不）按需使用2激动剂。没有活动（包括运动）限制。PEF昼

13、夜变异率20%。PEF正常或接近正常。最少或没有药物不良反应。控制水平的分级 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标临床特征控制（包括以下各项）控制（满足以下所有条件）部分控制（任何1周内出现以下1-2项特征）未控制(在任何1周内)日间症状无(或2次/周)2次/周出现 3项的部分控制特征活动受限无有夜间症状/觉醒无有需要使用缓解药物的次数无(或2次/周)2次/周肺功能（PEF或FEV1）正常或正常预计值/本人最佳值的80%正常预计值(或本人最佳值)的80%急性发作

14、无1次/年*任1周内有1次支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志 完全控制哮喘加吸入长效 2激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物 传统认为：吸入低剂量激素+SABAGINA2002治疗级别123452006 GINA哮喘教育环境因素控制按需使用速效2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS长效2激动剂中高剂量ICS长效2激动剂口服糖皮质激素（最低剂量）白三烯调节剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS缓释茶碱哮喘急性发作：及时合理治疗的重要性提高治疗的效果避

15、免在短时间内恶化减少住院，甚至气管插管、机械通气避免哮喘死亡哮喘急性发作：重要的医疗措施严密观察病情与治疗后的反应积极使用支气管舒张剂有指征时：及时使用全身激素吸氧（有需要时）做好人工通气的准备哮喘急性发作：联合用药的重要性最大程度缓解支气管痉挛通过多途径：控制哮喘的发病环节提高疗效减少不良反应过量使用单一成份药物会增加副作用发生吸入支气管舒张剂：最有效的第一线缓解症状的治疗353025201510 5 0012345678时间(小时)FEV1改善率%联合用药沙丁胺醇异丙托溴铵初始病情评估 病史、体检、检查结果 ( 听诊、辅助呼吸肌的活动、心率、呼吸频率、PEF或FEV1、氧饱和度、动脉血气分

16、析和其它检查 )起始治疗 吸入短效2激动剂，通常采用雾化法，每20 min 吸入一个剂量，共1 h 吸氧使氧饱和度90% (儿童95%)若症状不能迅速缓解，或患者最近已服用糖皮质激素，或急性发作的症状严重， 可全身用糖皮质激素 禁忌使用镇静药再次病情评估需要时重复体检、PEF、氧饱和度等急性发作期的治疗中度发作 PEF为预计值或个人最佳值的60%80% 体检：中等度症状、辅助呼吸肌活动 每60 min雾化吸入2激动剂和抗胆碱能药物 考虑使用糖皮质激素 持续治疗13 h，病情有所改善严重发作 PEF70% 没有呼吸窘迫 氧饱和度90% (儿童95%)12 h内疗效不完全 病史：高危患者 体检：症

17、状轻中度 PEF70% 氧饱和度没有改善1 h内疗效差 病史：高危患者 体检：症状严重，嗜睡，意识模糊 PEF45 mmHg PaO2预计值或个人最佳值的60%, 并用口服或吸入药物维持住重症监护病房 如果612 h内无改善，则转入ICU改善没有改善急性发作的医院治疗妊娠期哮喘的治疗基本原则一方面必须选择有效药物解除支气管痉挛，控制症状；另一方面又不致危害胎儿。临床医师往往过分地强调了妊娠期间用药治疗可能对胎儿产生的有害作用，而忽视了哮喘本身对孕妇及胎儿生长发育的不利影响。妊娠期间应用药物控制哮喘十分必要，应当引起临床医师的重视。药物致畸作用A类：充分对比研究显示无危害性。目前尚未有经充分研究

18、归于此类药物的报导；B类：对人类无明显危险性。例如间羟舒喘灵、色甘酸钠、氯苯吡胺等，此类药物妊娠期应用是安全的；C类：未排除危险性。大部分哮喘药物因缺乏深入的研究而属于此类药物，如茶碱、舒喘灵、间羟异丙基肾上腺素、二丙酸倍氯米松、Flunisolide以及特非那丁等，此类药物妊娠期间可以应用；药物致畸作用D类：明显危险性。此类药物其治疗作用大于潜在危险性，如-肾上腺素能激动剂（去甲肾上腺素、肾上腺素、盐酸去甲麻黄碱等）、氟羟强地松龙、溴 苯吡胺等，除非病情危急权衡利弊后应用外，一般应避免应用。X类：孕妇禁忌。研究显示危害性较治疗价值为大，如抗代谢及细胞毒性药物。常用哮喘药物的选择大多数抗组胺药物是安全的，可以使用。口服或吸入皮质类固醇药物治疗孕妇哮喘均可产生良好的妊娠效果。妊娠期间哮喘不是激素治疗的禁忌症。常用药物的选择孕期全身用药可选择强地松、强地松龙、氢化可地松。常用药物的选择每日强地松龙以下不会造成危害,病情严重时可每日3040mg,连续冲击37天,而后以最低维持量隔日或每日一次顿服，并逐渐过渡到以吸入激素替代口服。大剂量、长疗程全身应用激素甚至激素依赖,对孕妇及胎儿均十分有害。常用药物的选择应避免应用四环素、氨基糖甙类抗生素、磺胺药、环丙氟哌酸以及碘化物；避免应用活病毒疫苗，灭活的病毒疫苗可以使用。免疫