难治性垂体腺瘤的基础与临床研究纯黑白

1、2015/7/81难治性垂体腺瘤概念的提出6临治疗失败的一例XJX，F,46y 2009年3月因“头痛、视力下降半年” 入院 2009.3：一次手术2009.6：肿瘤复发2009.6： 刀治疗一次手术前 一次术后3个月 刀治疗后3月 刀治疗后6月 二次术后1月2009.10：肿瘤复发2009.12:二次手术 2010.1:肿瘤复发2010.2：三次手术2010.3：四次手术2010.5：口服TMZ二次术后2月 三次术后1月 四次术后半月 TMZ化疗前TMZ 化疗后2月2010.7：肿瘤缩小2010.10：！如何定义反复手术、药物和放疗不能控制的垂体腺瘤？Invasive “侵袭性”影像及术中所

2、见角度Atypical “型性”2004WHO, 病理角度Aggressive “性”临床预后角度垂体腺瘤分型与治疗PRLGH/TSHACTHNFPA垂体腺瘤药物手术手术手术手术药物和放放疗放疗疗少部分药物垂体：仅占所有垂体腺瘤的0.2%手术、药物、放疗均不能控制肿瘤生长，但是肿瘤尚未发生转移提纲难治性垂体腺瘤的提出侵袭性垂体腺瘤WHO分型:型垂体腺瘤难治性垂体腺瘤难治性垂体腺瘤治疗探索难治性垂体腺瘤的基础与临床马四海 代从新 刘等协和医院神经外科 垂体腺瘤MDT诊疗中心12015/7/82侵袭性垂体腺瘤的标准：1. 术前影像学：Knosp 或 Hardy 分级三级以上。2. 术中所见：肿瘤鞍

3、区周围硬膜、骨质、海。3. 术后病理学检查：术后病理切片发现肿瘤硬脑膜，或者Ki673%以上三条，符合一条，即可定义为侵袭瘤Schei uer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr, Randall RV. J Neurosurg. 1986Pathology of invasiv tuitary tumors with spe l reference to functional classification.Laws ER Jr, The occurrence of dural invain pituitary adenomas.J Neurosurg. 1986 Mar;64

4、(3):4027.侵袭性垂体腺瘤定义的完善(2)1996年，Laws等比较了非侵袭PA，侵袭PA和垂体腺瘤三组发现，Ki67分别为1.37%， 4.66%和11.91%，并提出3%可以作为区分侵袭和非侵袭的临界值，应用至今。Laws ER Jr.Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomasand carcinomas: anysis using the MIB1antibody. Neurosurgery. 1996侵袭性垂体腺瘤定义的完善（1）侵袭性垂体腺瘤紧靠术中所见来判断，自1986年起，Laws和Kov

5、acs教授加入了：术前影像学：CT/MRI术后病理学检查：术后病理切片发现肿瘤硬脑膜。Schei uer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr, Randall RV. J Neurosurg. 1986Pathology of invasiv tuitary tumors with spe reference to functional classification.J Neurosurg. 1986 Mar;64(3) 4027.The occurrence of dural inva in pituitary adenomas.Selman WR, Laws ER Jr,

6、Sche uer BW, Carpenter SM.侵袭性垂体腺瘤的提出1965年，Mritins最早提出了“侵袭性垂体腺瘤”的概念：增殖 导致对鞍区周围结构侵袭的垂体腺瘤，并最早提出了非侵袭性垂体腺瘤，侵袭性垂体腺瘤，垂体 之间的差异。此时的侵袭性的定义主要停留在开颅术中对肿瘤的大体观察（grossly observation)：术中大体或显微镜下见到肿瘤破坏鞍底骨质、硬膜或海绵侧壁即定义为侵袭性垂体腺瘤Jefferson G. Extrasellar Exten s of Pituitary Adenomas: (Section of Neurology). Proc R Soc Med.

7、 1940 May;33(7):4335MARTINS AN HAYES GJ KEMPE LG. INVASIV TUITARY ADENOMAS. J Neurosurg. 1965 Mar;22:26876.Sche uer BW Kovacs KT Laws ER Jr Randall RV. JNeurosurg. Pathology of invasiv tuitary tumors with spe l reference to functional classification.1986Selman WR Laws ER Jr Sche uer BW Carpenter SM.

8、 The occurrence of dural inva in pituitary adenomas.J Neurosurg. 1986 Mar;64(3):4027.侵袭性垂体腺瘤垂体腺瘤的分型 侵袭性垂体腺瘤WHO分型:型垂体腺瘤难治性垂体腺瘤垂体腺瘤化治疗探索“Refractory”难治性垂体腺瘤定义侵袭性或不典型垂体腺瘤；一次或多次手术后，肿瘤很快复发，肿瘤包绕颈内动脉和神经，或肿瘤质地较韧，手术无法切除肿瘤；对常规药物治疗和放疗均不敏感，甚至肿瘤生长速度加快；同时符合以上三条标准，定义为难治性垂体腺瘤。2015/7/83垂体腺瘤的WHO分型WHO分类典型垂体腺瘤不典型垂体腺瘤垂体W

9、HO标准Ki-673%Ki-673%Ki-673%细胞有丝增加细胞有丝增加P53染色阳性P53染色阳性远处转移肿瘤大小微腺瘤或瘤微腺瘤或瘤瘤或巨瘤侵袭性侵袭或非侵袭侵袭侵袭WHO垂体腺瘤分类演进2000年以前世界卫生组织(WHO) 一直将垂体肿瘤归于中枢神经系统肿瘤分类中2000年WHO分型将垂体肿瘤分类划分在内系统肿瘤中, 分为NFPA, GH, PRL，ACTH，TSH和混合型等2004年WHO分型结合分子生物学和遗传学方面的新进展型性(atypical): 肿瘤有丝指数升高、Ki673%和p53(+)2.715%垂体腺瘤(carcinoma): 蛛网膜下腔转移或全身转移0.2%典型性(t

10、ypical): 90%难治性垂体腺瘤难治性垂体腺瘤的提出侵袭性垂体腺瘤WHO分型:型垂体腺瘤难治性垂体腺瘤垂体腺瘤化治疗探索思 考影像学定义的侵袭性PA不一定就是真正意义上的侵难治性PA，不能代表患者的临床转归。侵袭难治术前术后术后随访106个月术前术后术后随访104个月10例包绕海术后MRI随访：3例未行放疗的，肿瘤均无增长,7例行术后放疗的，4例肿瘤缩小，3例无变化。相反，10例无包绕的中，有1例出现了肿瘤的明显生长。对“侵袭”定义的质疑包绕海的垂体腺瘤一定属于Knosp四级，因此，被公认为是侵袭瘤。但是，其是否具有侵袭力，还是仅仅是因为膨胀性生长后挤压海 ，或者海内侧壁缺陷而发生，不得

11、而知。2001年，神经外科医生提出了不同的观点。2015/7/84难治性复发肿瘤：术中颈内动脉病例一患者为第三次经蝶手术，术中瘢痕较多，肿瘤质地韧；术中颈内动脉大。难治性垂体腺瘤：病例3LP，F,40y, 2010年9月因“鞍区占位术后2月余，右眼睑下垂、视力下降1月” 入院。 2010.7.15 ：一次手术；2010.9.26 ：肿瘤复发，眼睑下垂，视力下降； 2010.10.11 ： 二次开颅手术，肿瘤质地较韧，术中出一次术前一次术后一月二次术前血，术后呼吸功能衰竭。术后病理提示：细胞增殖活跃，异型性明显伴坏死， Ki-7670%，P53（+），符合不典型垂体腺瘤。2010.10.27:

12、呼吸心跳停止抢救无效！二次术后二次术后病理难治性垂体腺瘤：病例2ZhYL，M,46y, 2011年1月因“视力下降1周” 入院。 2011.1.26 ：一次手术2011.4：偏盲，肿瘤复发2011.5： 二次手术2011.10.12 ：肿瘤复发2012.10.18 :三次手术一次术前 一次术后 二次术前 二次术后2013.9:眼睑下垂，肿瘤复发2014.4.3:四次手术2014.5：脑积水2014.5.26:脑室腹腔分流。2014.8：！三次术前 三次术后 四次术前 四次术后替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤的21难治性垂体腺瘤垂体腺瘤的分型WHO分型:型垂体腺瘤侵袭性垂体腺瘤难治性垂体腺瘤垂体腺瘤化

13、治疗探索垂体腺瘤分子病理分型WHO分型与临床转归型性(atypical): 部分表现为生长缓慢，手术后治愈。典型性(typical): 部分肿瘤生长迅速，即使全切，仍会迅速复发。WHO分型不能提示的临床转归！型难治DeLellis R, et al. World Healthanization Classification of Tumours: Tumours of Endocrineans. Lyon: IARC Press, 2004Laws ER Jr. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics,

14、and implications. J Neurosurg. 20112015/7/85TMZ治疗难治性垂体腺瘤的垂体腺瘤对替莫唑胺的敏感性目前65例TMZ治疗难治性垂体腺瘤的，仅60%的垂体腺瘤对TMZ治疗有效；PRL(73%)；ACTH(60%)；NFPA (40%)；GH(33%)40%的PA对TMZ治疗不敏感，甚至产生TMZ抵抗。30TMZ治疗难治性垂体腺瘤的替莫唑胺（TMZ）的作用机制细胞毒的烷化剂；主要作用于DNA鸟嘌呤的O6位点上；分子式C6H6N6O2促使DNA鸟嘌呤的甲基化 ，导致DNA双螺旋结构裂解。替莫唑胺对难治性垂体腺瘤的疗效TMZ是目前唯一一种对各种类型PA均有效的化

15、疗药物肿瘤体积缩小、肿瘤坏死、激素水平下降。29难治性垂体腺瘤治疗探索TMZ治疗难治性垂体腺瘤替莫唑胺治疗难性垂体腺瘤的基础27“Refractory”难治性垂体腺瘤定义侵袭性或不典型垂体腺瘤；一次或多次手术后，肿瘤很快复发，肿瘤包绕颈内动脉和神经，或肿瘤质地较韧，手术无法切除肿瘤；对常规药物治疗和放疗均不敏感，甚至肿瘤生长速度加快；符合以上三条标准，定义为难治性垂体腺瘤。以上定义是否准确，值得进一步！难治性复发肿瘤：术中颈内动脉病例二患者第一次手术后，肿瘤复放射治疗后肿瘤继续生长，第二次手术时，肿瘤质地较韧，切包绕颈内动脉，术中颈内动脉。2015/7/86TMZ治疗难治性垂体腺瘤病例二ACT

16、H动态变化图手术前第三莫手术后第二次放疗前唑胺化疗后放疗后一年多，第一莫唑胺前TMZ治疗难治性垂体腺瘤病例二2013720153难治性垂体腺瘤病例一2012.9.30 刀治疗前2013.1.22 刀治疗后3月 2014.2.2服用溴隐亭后2014.08 术后 5月, 放疗后 3个月 2014.12 替莫唑胺治疗后术后病理TMZ治疗难治性垂体腺瘤的33PA类型(简单病史)TMZ治疗情况结果XJX: F/46yNFPA (四次手术、刀治疗后肿瘤复发)2个疗程有效ZhJ:F/57yPRL(溴隐亭、刀、手术、放疗1年后肿瘤复发)6个疗程有效ZhX:F/31yNFPA(术后肿瘤复发，包绕颈内动脉，视神经

17、，手术无法切除)2个疗程肿瘤进展YXS:F/19yNFPA(一次手术后肿瘤复发)1个疗程肿瘤进展YXT：M/65yACTH(刀、手术、放疗后复发)1个疗程有效LY/34yGH(两次垂体腺瘤术后，海内肿瘤残余，肿瘤复发)2个疗程失访TMD治疗难治性PA临床：TMZ治疗难治性垂体腺瘤目的： 评价TMZ对难治性垂体腺瘤的临床疗效和安全性探讨TMZ疗效的分子指标。设计：2015/7/87“Refractory”垂体腺瘤定义的完善侵袭性或不典型垂体腺瘤；1.可以是，也可以不是侵袭性或不一次或多次手术后，肿瘤仍典型垂体腺瘤；然复发，肿瘤包绕颈内动脉2.一次或多次手术后，肿瘤很快复和神经，或肿瘤质地较韧，发

18、，或者残余肿瘤生长，肿手术无法切除肿瘤；瘤包绕颈内动脉和神经，或肿瘤对常规药物治疗和放疗均不质地较韧，手术无法切除肿瘤；敏感，甚至肿瘤生长速度加3.对常规药物治疗和放疗均不敏感快；，甚至肿瘤生长速度加快；4. Ki6710%同时符合符合2,3,4中任意一条20102014虽然2014年定义有所改进，但是如何定义快速复发？如何定义Ki-67? 有无特异性的分子标志物？基础（3）的前期结果表明：通过抑制肿瘤细胞的叶酸，能显著增加TMZ促凋亡作用。41基础（2）的前期结果表明：通过抑制PI3K/mTOR信号通路，能显著增加垂体腺瘤细胞对TMZ的敏感性，增加TMZ的疗效。40基础（1）的前期结果表剂量

19、的TMZ能显著抑制垂体腺瘤细胞系的增殖并促进细胞凋亡。39TMZ治疗难治性垂体腺瘤病例二TMZ治疗前TMZ治疗后正常范围症状明显缓解ACTH557.0319.00-46血F28.6813.304.0-22.324h-UFC510.355.2912.3-103.5糖化血红蛋白-6.3血压口服三种降压药，血压控制不佳口服一种降压药，血压控制正常TMZ治疗难治性垂体腺瘤病例二24H-UFC变化图手术前第三莫手术后第二次放疗前唑胺化疗后放疗后一年多，第一莫唑胺前2015/7/88！Harvey Cushings Dream可以想见有一天：使用手术刀、咬钳和刮勺治疗垂体疾病的日子将一去不复返。因为最终 会有那么一天,药物将取代手术来治疗