北大基础医学生物化学课件 核苷酸代谢

1、刘新文第八章 核苷酸代谢 北京大学医学部生物化学与分子生物学系第一节概述一、核苷酸的主要生理功能：合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要为ATP某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质: UDP葡萄糖是糖原合成的活性中间物质CDP甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生理过程的调节。AMP是某些辅酶(NAD+、NADP+、FAD、辅酶A)的组成成分。二、核苷酸的代谢动态核苷酸食物核酸生物合成组织核酸NTP组织核酸某些辅酶 活性中间物质 cAMP与cGM

2、P 第二节核苷酸的合成代谢从头合成(de novo synthesis)途径：利用简单物质为原料，经过一系列酶促反响复杂过程，合成核苷酸。补救合成(或重新利用，salvage pathway)途径：利用体内游离的碱基或核苷现成原料，经过比较简单的反响过程，合成核苷酸。一、嘌呤核苷酸的合成代谢1、从头合成途径：从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位 部位：胞液 图1. 嘌呤环原料来源【记忆】“竹竿Gly立中央，“谷子(Gln)下面长，二氧化碳“天(Asp)上飘，“假仙甲酰在两旁活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸PRPP两个阶段：首先合成I

3、MP，再由IMP转变成AMP与GMP嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反响是嘌呤核苷酸合成的托管步骤committed step，关键步骤，AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性 2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成 自毁容貌症：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT 二、嘧啶核苷酸的合成代谢1、从头合成途径 原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 部位：胞液两个阶段：首先合成UMP，再由UMP转变成CTP与dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变为C

4、TP先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶PRPP合成酶、氨甲酰磷酸合成酶CPS，位于细胞液中 2、补救合成 原料：NDPdTMP的直接原料为dUMP脱氧复原过程发生在二磷酸水平dTMP的生成发生在一磷酸水平，但脱氧复原过程仍然发生在二磷酸水平 三、脱氧核糖核苷酸的生成四、抗代谢物：竞争性抑制1、6巯基嘌呤6MP：次黄嘌呤I的类似物，抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。2、5氟尿嘧啶5FU：胸腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。4、氨甲蝶呤MTX：叶酸类似物，抑制

5、四氢叶酸的合成，从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成5、氮杂丝氨酸：Gln类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成 第三节核苷酸的分解代谢 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 1、分解代谢 最终产物：尿酸 关键酶：黄嘌呤氧化酶代谢抑制剂别嘌呤醇 2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病痛风 痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT不完全缺乏促使嘌呤核苷酸过度生成 别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；或转变为别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸从头合成 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 最终产物：氨基酸、CO2、NH3 U、C -Ala、

6、CO2、NH3 T -氨基丁酸、CO2、NH3 -Ala、-氨基丁酸均属于氨基酸 食物核蛋白蛋白质 核酸（RNA及DNA）单核苷酸磷酸 核苷碱基 戊糖（或磷酸戊糖）胃酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脱氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）肠胰核苷酸酶（磷酸单酯酶）核苷酶（水解或磷酸解）天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸CO2一碳单位磷酸核糖 AMPIMP GMPR-5-P5磷酸核糖PP-1-R-5-P1-焦磷酸-5-磷酸核糖PRPPH2N-1-R-5-P1氨基5磷酸核苷PRAATPAMPPRPP合成酶谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶1 IMP的合成H2N-1-R-5-P1氨基5磷酸核苷（PRA）H2C-NH2 | +O=C-OH甘

7、氨酸 NH2H2C |O=C NH | R-5-P甘氨酰胺核苷酸（GAR）GAR合成酶ATP，Mg2+ NH2H2C |O=C NH | R-5-P甘氨酰胺核苷酸 （GAR） NHH2C CHO |O=C NH | R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）N5，N10-甲炔FH4 FH4转甲酰基酶 NHH2C CHO |O=C NH | R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR） NH H2C CHO |HN=C NH | R-5-P 甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）谷氨酰胺 谷氨酸ATP，Mg2+ NH H2C CHO |HN=C NH | R-5-P 甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM） HC N |

8、|H2N-C CH N | R-5-P5氨基咪唑核苷酸 （AIR）ATP，Mg2+，K+AIR合成酶 -H2O HC N | |H2N-C CH N | R-5-P5氨基咪唑核苷酸 （AIR） O | NHO-C-C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4羧酸核苷酸（CAIR）CO2 O | NHO-C-C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4羧酸核苷酸（CAIR）HOOC | H2C O | | HC-HN-C N | CHOOC | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR）天冬氨酸ATP，Mg2+合成酶HOOC | H

9、2C O | | HC-HN-C N | CHOOC | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR） O | H2N-C N C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸（AICAR）延胡索酸裂解酶 O | H2N-C N C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸（AICAR） O | H2N-C N C | CH O=C-N-C H N | R-5-P5甲酰基咪唑4甲酰胺核苷酸（FAICAR）N10甲酰FH4 FH4转甲酰基酶 O | H2N-C N C | CH O=C-N-C H H N | R-

10、5-P5甲酰基咪唑4甲酰胺核苷酸（FAICAR） O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P次黄嘌呤核苷酸 （IMP）H2O环水解酶 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P IMPHOOCCH2CHCOOH | NH | C N HN C | | CH HC C N N | R-5-P NH2 | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P天冬氨酸 Mg2+ GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸代琥珀酸AMP2AMP和GMP的合成 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-

11、P IMP O | C NHN C | | CH C C | N N O H | R-5-P XMP O | C NHN C | | CH C C | N N NH2 | R-5-P GMPNAD+ NADH + H+H2OIMP脱氢酶谷氨酰胺 谷氨酸GMP脱氢酶 ATP 激酶AMP 激酶ADPATPATP ADPATP ADP 激酶GMP 激酶GDPGTPATP ADPATP ADP2AMP、 GMP、IMPPRPP有活性，MW 133 000无活性，MW 270 000图9-6 PRPP酰胺转移酶的变构4.从头合成的调节ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPAT

12、PXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶酰胺转移酶+-图5-9 嘌呤核苷酸从头合成的调节IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-图9-5 嘌呤核苷酸从头合成的调节 +二 补救合成途径或重新利用 salvage pathway腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi鸟嘌呤 + PRPP 鸟嘌呤 + PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶ATP AMP1. 器官： 脑、骨髓3. 生理意义：节省能量和原料是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的

13、唯一途径2. 原料：嘌呤碱由红细胞从肝脏运输来IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NH3NADP+NH3 NADPH图9-7 AMP、GMP、IMP的相互转变三嘌呤核苷酸的相互转变 CN CC C N123456氨基甲酰磷酸天冬氨酸图9-11 嘧啶碱合成的元素来源 O O | |谷氨酰胺 + HCO3 H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸 | O-2ATP 2ADP + Pi氨基甲酰磷酸合成酶II-氨基甲酰磷酸3. 过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成 表9-2 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较- 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II-分布 线粒体肝 胞液所有细胞氮源 氨

14、 谷氨酰胺变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无反响抑制剂 无 UMP哺乳动物功能 尿素合成 嘧啶合成-CO2 + 谷氨酰胺 NH2 |O=C | OPHOOC CH2+ | CH H2N COOH O | HO-C H2N CH2 | |O=C CH N COOH H氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP谷氨酸2ADP+Pi天冬氨酸氨基甲酰基转移酶Pi氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸 O | HO-C H2N CH2 | |O=C CH N COOH H O | C HN CH2 | |O=C CH N COOH HH2O二氢乳氢酸酶氨甲酰天冬氨酸 二氢乳氢酸 O | C HN CH2 | |O=C

15、CH N COOH H O | HN | O N COOH HNAD+ NADH+H+脱氢酶二氢乳氢酸 乳氢酸 O | HN | O N COOH H O | HN | O N COOH | R5P乳氢酸 乳氢酸核苷酸（OMP）PRPP PPi磷酸核糖转移酶 O | HN | O N COOH | R5P O | HN | O N | R5POMP 尿嘧啶核苷酸（UMP）脱羧酶CO2UMPUDP dUDPUTP dUMPCTP dTMP还原酶TMP合成酶 O | HN | O N | R5-P NH2 | N | O N | R5-PPPUDPUTP尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶ATP

16、ADPATPADP谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATPUMPCTP2CTP的合成ATP + CO2 + 谷氨酰胺 = 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 = 氨基甲酰天冬氨酸 PRPP | ATP + 5磷酸核糖 UMP UTP CTP-实线表示代谢途径；虚线表示调节途径； 代表抑制-嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸2. 从头合成的调节二嘧啶核苷酸的补救途径嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核苷转移酶尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP尿苷激酶CH2 碱基 CH2 碱基| O | | O | | | |H H H H OH OH OH HPPPPNADPH+H+ NADP+H2O核糖核苷酸还

17、原酶NDPdNDP四脱氧核糖核苷酸的生成特点：一般是在二磷酸核苷dNDP水平上进行 NDP二磷酸核糖核苷dNDP二磷酸脱氧核苷核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白 -（SH）2氧化型硫氧化 S还原蛋白 | SNADPH + H+NADP+硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）图9-8 脱氧核苷酸的生成别构酶（B1B2） O | HN | O N | dR5-P O | CH3 HN | O N | dR5-PN5，N10甲烯FH4 FH2FH4FH2还原酶TMP合成酶NADP+ NADPH + H +dUMP 一磷酸胸苷（dTMP）（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP ）的生成 表9-1 核

18、糖核苷酸还原酶的别构调节作用物 主要促进剂 主要抑制剂CDP ATP dATP、dGTP、dTTPUDP ATP dATP、dGTPADP dGTP dATP、ATPGDP dTTP dATPdNDP + ATP dNTP + ADP激酶 O | C NHN C | | CHHC C N N H 次黄嘌呤 SH | C NHN C | | CHHC C N N H 6巯基嘌呤 （6MP） SH | C N N C | | CH C C | N NH2N H 6巯基鸟嘌呤 O | C N HN C | | N HC C | N NH2N H8氮杂鸟嘌呤 O NH2 | |H2N-C-CH2-CH

19、2-CH-COOH 谷氨酰胺 O NH2 | | 氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰丝氨酸） O NH2 | | 6重氮5氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH NH2 | R O COOH C N | | H | N C CCH2-N- CN-CH | | | | C C CH CH2 | N N |H2N CH2 | COOHR=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）PRPP PRA 甘氨酰胺 甲酰甘氨酰 甲酰甘氨谷氨酰胺 核苷酸 胺核苷酸 脒核苷酸 5-氨基咪唑 5甲酰氨基咪唑 IMP -4-甲酰胺核苷酸 -4-甲酰胺核

20、苷酸 AMP 腺嘌呤 PPi PRPP IMP 次黄嘌呤 PPi PRPP GMP 鸟嘌呤6MP6MP6MP6MP6MPMTXMTX氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸图9-9 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用MTX：氨甲蝶呤UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲喋呤5FU嘧啶核苷酸类似物的作用环节二、嘌呤核苷酸的分解代谢1.部位：肝、肾、小肠尿酸uric acid)AMPIMPGMP腺苷次黄苷鸟苷 OH | C N N C | | CHHC C N NH OH | C N N C | | CH C C | N NH NH2 OH | C N N C | | CH C C | N NH OH OH | C N