抗血小板药物总结PPT通用课件

1、血栓形成与抗血小板药物血栓形成的主要因素血栓形成有三个主要因素：1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）1、血管壁改变促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）血 栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO 2、血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）被激活的血小板血液的细胞成分（即血小板）血液成分血栓3、血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘

2、集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla 粘附von Willebrandvon Willebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD 40配体 thrombospondin组织生长因子血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白b（GPb）血小板膜糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）纤维蛋白受

3、体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林()潘生丁()力抗栓b/a()阿司匹林()抗血小板药物机制可以促进血小板聚集的物质，如肾上腺素、凝血酶、血清素（5羟色胺）和胶原等。血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板，使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-复合物和b/a复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。抑制作用

4、促进作用PGI2 PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂抗血小板药物的分类常根据其作用机制将其分为：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等；（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；（3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；（4）凝血酶抑制剂；（5）其他。1 、环氧酶抑制剂阿司匹林（A

5、spirin）药理作用：1、抑制环氧化酶1（COX-I ），阻碍AA演变成TXA2。（COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成;3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。阿司匹林1、口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小

6、板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。2、阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。3、早晨服药组的PGI2 水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2 处于较高水平，ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林

7、剂量 研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9%Any aspirin65 23 （P.0001）阿司匹林用量返回2、磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫1、双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）药理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。（1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。（2）此外它还可增强内源性PGI2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。（

8、3）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板的释放反应。双嘧达莫 口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次50-100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。药理作用： 西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE ）抑制剂，可抑制PDE活性和阻碍

9、环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。2、磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑 西洛他唑在吸收后6小时内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好，不良反应少，危险性低。大规模临床试验显示，服用100mg每日1-2 次，有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他

10、唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。返回TXA2合成酶抑制剂-奥扎格雷作用机理：本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2 （TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。 1、能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。 2、本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品

11、持续注入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。 奥扎格雷钠改善脑血栓症(急性期)：每次40-80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以每次2小时持续静脉滴注，每日2次，连续进行1-2周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状：每天一次，每次用量80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以24小时持续静脉滴注，连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时，可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。 奥扎格雷钠Ozagrel不良反应： 血液：有出血的倾向。肝肾：偶有GOT、GPT、BUN升高。消化系统：偶有恶心、呕吐、腹

12、泻、食欲不振、胀满感。 过敏反应：偶见荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。循环系统：偶有室上心律不齐、血压下降，发现时减量或终止给药。其他：偶有头痛、发烧、注射部位疼痛、 休克及血小板减少等。严重不良反应可出现出血性脑梗塞、硬膜外血肿、脑内出血、消化道出血、皮下出血等 。某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、血栓溶解剂、抗凝血剂合用时应慎用，并注意监测调整用药剂量。返回3、ADP受体拮抗

13、剂（噻吩吡啶类药） 1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应. 自费且价格高。噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，力抗栓）即抵克力得Ticlid，

14、抑制凝血因子与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物 ，主要通过与ADP受体P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白b/a受体与Fib结合，从而抑制血小板激活。口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d达高峰，T1/2为 24-33h，生物利用度为80%-90%，开始服用的剂量为250mg/次，2次/d，1-2周后改为250mg，1次/d维持。主要用于不能耐受ASA的患者。主要不良反应为出血、 恶心、腹泻（约10%），约有1%的可引起骨髓抑制，包括

15、各类血细胞减少症，不良反应多在用药3个月内发生，故在用药前3个月内应经常查血常规，每两周查1次白细胞及血小板。一旦出现上述反应，应立即停药。ADP受体拮抗剂-氯吡格雷氯吡格雷是新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与TCPD十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为TCPD的替代药物。氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)，85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。血浆消除半衰期为6-8小时，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。口服后2小时起效，健康

16、人服50-100mg氯吡格雷后第2 天产生25%-30% 抑制率，第3-7 天达到稳态（40%-60% 抑制率），停药5天恢复。负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 mg，至少1个月，可持续9个月。女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱 75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg250 mg b.i.d.-20-10010

17、2030405060Mean % Inhibition 血小板聚集抑制噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943300mg负荷量波立维在3小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, in

18、ternal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间 (小时)Mean inhibition (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n = 20/group)*健康受试者普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷（prasugrel）是第三代ADP受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵挡患者不会发生普拉格雷抵挡。在我国尚未上市。多项临床试验显示首剂给予60 mg负荷剂量，随后天天给予10 mg维持剂量的普拉格雷可比首

19、剂给予300 mg负荷剂量，随后天天给予75 mg维持剂量的氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。返回GP ba受体拮抗剂已知引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活，血小板表面的GP ba受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPba受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPba受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPba受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。血小板I

20、Ib/IIIa受体拮抗剂作用机制：阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗） 肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽） 非肽类衍生物：Tirofiban（替罗

21、非班）分 类阿昔单抗阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白b/a受体单克隆抗体的一个片段，属第3 代抗血小板药物。主要抑制凝血因子I （纤维蛋白原）与血小板膜糖蛋白b/a受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。其特点是： 具有抗原性，可引起免疫反应； 与血小板结合是不可逆的； 选择性差，可与其他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班，此类药物需静脉注射，起效快，主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介人治疗。常以0.25 mg/kg静脉推注，并继承以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持12小时。因给药不便，一般不用于长期治疗。该药可引起严峻出血和血小板减少。

22、其他血小板IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班（Tirofiban）、埃替巴肽（Eptifibatide）可用于不稳定型心绞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。通过与血小板膜上GPb/a受体结合占据了其上的结合位点使血小板GPb/a受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。替罗非班（欣维宁）4小时内按每分钟静脉输注0.15g/kg，可产生97% 的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆半衰期1.6小时，停药后1.5小时血小板聚集恢复正常；海内目前批准使用的仅有国产替罗非班(欣维宁)，详细用法为10g/kg静脉推注继以0. 15g/(kgmin)静脉滴注24 -36小时；埃替巴肽静脉输注90

23、g/kg，之后1g/(kgmin) 4小时，可使ADP引起的血小板聚集由静注前的80%降到静注后的15%。该类药物与糖蛋白b/a结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。水蛭素（hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血酶活性中央的可识别位点牢固结合，甚至在活性中央外的广泛区域，二者都有紧密接触，形成高度稳定的非共价结合复合体，可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用，从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用，使其易于溶解。其他抗血小板药物 （1）吲哚布芬（Indobufen）;（2）达唑氧苯（Dazoxiben）;（3）前列腺素E

24、1 及其衍生物;（5）竞争性抑制剂:GR 32193 ，人工合成RGDS，酮色体（Ketanserin），磺曲苯（Sulotroban）。吲哚布芬（Indobufen）临床评价：可逆、选择性多靶点抗血栓独家新药。动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。也可用于血液透析时预防血栓形成。 药理作用：1、可逆性抑制血小板环氧化酶，使血栓素B2（血小板聚集的强效激活剂）生成减少； 2、抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集； 3、降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性

25、。 吲哚布芬（Indobufen）1、口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值，半衰期为6-8小时，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复。血浆蛋白结合率99%，75%的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。 2、口服，每日2次，每次100-200mg，饭后口服。65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以100-200mg为宜。 3、 常见消化不良、腹痛、便秘、皮肤过敏反应、齿龈出血等。如出现荨麻疹样皮肤过敏立即停药。 4、对本品过敏者禁用；先天或后天性出血疾病患者禁用；孕妇及哺乳期妇女禁用。有胃肠道活动性病变者慎用，使用非甾体抗炎药的患者慎用。应避免与其它抗凝血药或阿司匹

26、林等同时服用。苯磺唑酮 苯磺唑酮（sultinpyrazone，SPZ）又称苯磺保泰松、亚磺吡拉宗，是保泰松的吡唑类衍生物，1965年发现有抗血小板作用。SPZ的抗血小板机制是竞争性抑制血小板COX-1，又有人报道认为SPZ对PAF有拮抗作用，具有阻止血小板黏附和聚集，延长血小板存活时间。用量0.2g/次，3-4次/d，口服。副作用:少数人有胃肠道刺激症状和造血功能抑制，与进食同时服药可减轻胃肠道反应，有溃疡史者慎用。氯贝丁酯 氯贝丁酯（Clofibrate）具有降低血小板黏附的作用。能降低血小板对ADP和ADR诱导聚集的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆Fib含量，防止动脉血栓形成。用量:0.5g/次，4次/d，口服。副作用:毒性较低，患者常能耐受，偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应，在继续用药后可自行消失。前列环素 1976年发现前列环素（Prostacyclin，PGI2 ）是一种强而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。它通过激活腺苷酸环化酶，抑制血小板磷酸脂及COX，使血小板内cAMP浓度增高而抑制血小板聚集。外源性PGI2 在血液循环中有拮抗TXA2 的作用并抑制其合成，具有显著的扩血管，降低血管阻力，特别是脑微血管床，侧支动脉和缺血半球的主要动脉有选择性扩张作用。PGI2 对神经元具有保护作