药物设计学 ( Drug Design )全套完整版教学课件

1、药物设计学教学大纲化学生命科学一新兴边缘学科：学生应有的基础知识(药物化学)二学科特点：未知不断探索分枝知识不断更新新兴学科理论不断实践方法不断改进有利于学生创新思维和独立能力培养 素质教育Teaching the students how to think学会思考 自主获取信息时（自学深化）项目研究试验时（创新发展）三学科目标： 涉及新药研究开发的程序，不断发现、设计和完善防治疾病的药物品种。四教学要求： 标记为掌握内容；为熟悉内容1药物设计学 ( Drug Design )第一版 (面向21世纪课程教材，1999年)第二版 (“十一五”国家级规划教材,2008年)仇缀百主编序（ 中科院上海

2、药物研究所嵇汝运院士 ）期望毕业的中华儿女将为创制我国的新药作出出色的贡献。2前言一学科形成基础原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高）分支学科的不断发展 （药物发现的生命科学基础）研究内容的扩大 从药物设计的原理和方法，拓宽到：以组合化学为基础的高通量筛选和高内涵筛选基于机理：病因和靶点合理药物设计(减少盲目性)基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构基于性质：配体如何到达靶点促进因素化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革现代科学仪器和计算机技术的运用新药研究开发的管理和决策水平的提高把握药物发现第二次高潮的机遇“重大新药创制”十一五计划中科技重大专项3二国内外有关专

3、著和教材八十年代A. Burger: A Guide to the Chemical Basic of DrugDesign, 1983H. J. Smith and H. Williams: Introduction to thePrinciples of Drug Design,1983仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教育出版社九十年代M. Wolff. Ed: Burgers medicinal chemistry and drugdiscovery5th Ed, Vol 16, 19951998H. J. Ed: Smith and Williams Introduct

4、ion to therd , 1998Principles of Drug Design and Action, 3仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999421世纪1 ME Wolff ed. Bergers Medicinal Chemistry and DrugDiscovery, 6th Ed, 2003, Vol: Drug Discovery, andVol: Drug Discovery and Drug Development.2 HJ Smith ed. Smith and Williams Introduction to thePrinciples of Drug

5、Design and Action,4th Ed, 2004.3 RB Silverman ed. The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action,2004.4 D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive MedicinalChemistry, Vol 1,2,3,4,5,8, 20062007.5 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，16册，科学出版社，20076 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司2005.7 仇缀百主编. 药物设计学（

6、第二版），高等教育出版社，2008.5化学生物学、化学基因组学计算化学、化学信息学和数据库、药动学(ADME/T)、组合化学以及HTS和HCS、生物物理学和蛋白质结构结构生物学、分子生物学、QSAR物理有机化学生物化学合成化学、药理学新世纪阿利吉伦90年代伊马替尼洛沙坦80年代卡托普利70年代70年代60年代50年代现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展6导论0.1.药物发现历史(古代 神农尝百草、华佗麻沸汤)0.2.“药物发现”(Drug Discovery) 过程药物研究和开发(Drug Research and Development) 的程序0.2.1.“药物发现”定义广义的：新药

7、R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体期、期、期临床研究和上市销售。狭义的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物 (Lead Compound)发现过程。先导化合物不一定是药物药物设计学的研究对象：先导化合物70.2.2.阶段研究过程四个阶段和开发过程的临床研究阶段.基础研究信号传导异变疾病平衡失调阴阳五行失调研究模式的发展 （靶点据先）过去：（第一版教材）筛选药理模型药物调控辩证施治“药物”靶点靶点(SAR)设计上市上市现在：（第二版教材）病因病理信号传导多种“药物”From

8、 hit to lead新化学实体(NCE, new chemical entity)8药物作用靶点(Target)的扩大20世纪 细胞膜上21世纪 细胞膜上细胞内酶、受体、离子通道还包括糖缀合物DNA、RNA、核酸、信使靶点和药物品种关系受体45现有靶点酶 28500种激素和细胞因子其他2010年700种73药物品种5000种189新的靶点开发新的药物7000种.可行性分析(Feasibility)可行性分析定义：考察可行性分析提供：配基先导物(lead)候选药物(drug candidate).项目研究(Program)我国新药审批办法（04年）：申请临床研究26项药事管理目的：发现研究中

9、新药(Investigational new drug, IND)药学：药物化学(结构、工艺) 质量标准制剂（处方溶出度、生物利用度）国内1：3，国外1：6药理：药效、一般药理、药动、主要系统药理临床前毒理学：急慢性、三致试验.非临床开发(Nonclinical development)总体评价申请研究的决策过程管理核心：安全性评估研究阶段开发阶段.临床研究（对医师的要求）期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定期方案的好环，决定期结果的可靠性避免耗资费时的期临床失败(辛伐他汀)虚拟人体：99年英美联合开发计算机化的虚拟人体（创新）人免疫系统和器官及代谢机能，输入新药的数据和信息

10、，避免伤及真人，进行药物初期测试。期：双盲法、考察适应症和不良反应，7080淘汰期：安全考察期（耗时费资），50淘汰期：新药应用(New Drug Application, NDA)后的验证（阿斯咪唑和Merck的伟克适vioxx的召回）.注册申请.新药开发中的药代(PK)和药效(PD)学的研究基础研究临床前开发（项目研究）非临床开发循环专利申请期期期期上市后PD/PK临床期PD/PK/T循环确认FDA批准临床试验上市可行性分析药物发现药物设计期PD/PK/T实验期PD/PK/T临床前PD/PK/T过渡期PD/PK/T预告性PD/PK/T药物发现中药效(PD)、药动(PK)和毒性(T)研究图示

11、药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段120.2.3.新药R&D中的社会科学.新药R&D具经济学特点（高成本、高风险和高回报）.新药R&D中的专利申请服务于新药R&D的信息科学信息源（数据）网络传递计算机配置数据库提取运用知识规则转化模拟新药创新信息化学信息学在新药创新中的运用附录：常用数据库的网址、内容和说明13(一)利用化学信息学(Chemoinformatics)定义：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据)中提取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。图式如下：转换提取从大量的数据中提取对发展药物有用的规则知识信息*规则事实数目

12、数 文献资料据 制药、化学品和数据库公司积累组合化学库和高通量筛选*媒体形式的表现、记录和管理 ( CA)*化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）参考书：邵学广等，化学信息学，科学出版社，2001（二）与生物信息学（Bio-informatics)相结合结晶：高通量e生物学（有参考文献）.新药研究开发依赖高水平的管理.1.候选药物淘汰决策临床期新化学实体数目传统模式曲线1/3临床期1/4高效评估临床期2/3新药盈利药R&D阶段 发现R&D年限 35临床前3临床3申请上市121/5通过高效评估压低传统模式曲线，提高候选药物成功率示意图150.3 药物设计(Drug design)药物研究开发

13、的中心环节先导物的衍生和优化相关的理论、技术和方法 药物设计：狭义的“药物发现”过程 研究内容：先导物的衍生和优化( “药物发现”的中心环节 )发现先导物涉及的理论、技术和方法。Ehrlich的受体学说 (受体和配基的钥锁理论)发现途径筛选 ( 随机和群集 )基于机理、结构和性质的合理药物设计160.3.1.靶点和配基(药物设计的基本原理)受体学说(P188)锁钥理论（刚性分子）诱导锲合(柔性分子和变构)分子识别受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点）配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质(内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂) 。分子识别 Molecular re

14、cognition电荷分布匹配原子间距离合适互补性立体化学恰当动力学状态最佳力大专一性作用时久效好杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，1999.配基与受体的相互作用(结合力)(第四章P191)六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子-.广义的受体样物质（治疗疾病的靶点）包括：酶、离子通道、抗原、核酸核酶、糖缀合物、脂质、受体分离、纯化得活性受体（难）蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难）受体（酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定）互补DNA克隆受体（90年代获得成功）受体亚型和内源性配基 (和内源吗啡-1)G-蛋白偶联受体 7个穿膜螺旋的三级结构(阿片、肾上腺

15、、胆碱、组胺、5-HT等)180.3.2.合理药物设计(Rationaldrug design，RDD)运用基于机理、结构和性质的药物设计(Mechanism,structure and property based drug design, MBDD, SBDD和PBDD)原理、方法和技术MBDD：寻找和研究新旧药物作用靶点(Target, 受体)(以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手)SBDD：借助计算机(Computer aided, DD)，根据构效关系(SAR)直接设计药物（根据靶点3D结构）间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）PBDD：设计靶向到达、选择性作用

16、于靶点的药物 (根据理化性质)MBDD+SBDD+PBDD=RDD19生命科学和现代仪器技术信号传导途径药效MBDD靶 点分子生物学结构生物学到达机体对药物作用3D结构SBDDSARPBDDADME先导物药物学科在不断发展，概念在不断更新20基于性质的药物设计 (Property-Based Drug Design, PBDD)药动相药剂相药效相注射生物屏障配基性质：溶解度、分子大小、渗透性、氢键、酸碱性、立体异构胃肠道 、肝 、血脑屏障剂型口服栓剂鼻喷透皮内在活性信号传导靶点配基代谢消除分布distribution给药系统Administrationdelivery药物释放度吸收absorp

17、tion代谢 排泄ADMEmetabolism excrution方式静脉皮肤粘膜肌肉眼舌下鼻腔生物利用度 Bioavailability缓释和控释(结肠定位，脉冲)皮肤(离子导入，电致孔)靶向给药(脂质体)(血药浓度、达峰时间、半衰期、消除率)(机体对药物的作用排斥)21化合物组合库和高通量筛选是现代的筛选途径化合物库众多的化合物是筛选途径的首要条件，也是高通量筛选的基础。通过化学合成、天然物提取分离、微生物发酵或基因表达获得的化合物，经多年积累已形成一定规模，可采用图书馆的方式，编列成化合物库。随着自动化快速筛选方法的蓬勃发展，现有化合物库已难以满足筛选的要求，扩大多样性化合物库容量和资源

18、共享的管理学，是筛选途径迫切要解决的问题。组合化学-实现自动化的策略由于化学合成，分离纯化，结构鉴定耗资巨大，促使传统的单一合成方式向批量自动化合成转化，逐渐发展出固相和液相组合化学方法。这种化学合成的革新，可以快速、廉价地形成分子多样性的化合物组合库，化合物组合库（combinatorial compound libraries）化合物组合库库容量可达百万个。先筛选寻找有活性化合物，这样可避免大量无谓的分离纯化和结构确定工作.建立组合库,可用多种模型筛选,亿可转让产生效益使药物发现达到多、快、好、省的目的。22C.四 个 腈NC活性化合物BOHNONHOOCNCAB.三 个酸ONCHOONC

19、HOOHHOOHOOOHOOA.三个醛组合化学 运用数学组合法，采用均匀和/或混合交替轮作的条形码标记方式，顺序同步的共价连接相关化学结构碎片（如图所示的A,B,C三种构件），批量合成不确定结构的不同分子单体(A黄、B橙、C蓝箭头表示)或混合物（虚线块12个化合物）化合物组合库 如实线立方体部分，其库容量可以通过增加构件数，按箭头方向扩大。经计算机建立、储藏和检索管理化合物组合库,进行高通量筛选, 发现有活性的化合物后，根据编码和有序反应确定该分子结构（右上角结构），再合成并进行进一步药理研究。230.3.4.组合化学和合理药物设计相结合的整体性策略药物设计学科的发展方向 (p39)虚拟筛选（

20、Virtual Screening） in silico组合库形式的筛选途径具有盲目性和随机性，目前合理药物设计正向筛选途径渗透，形成虚拟筛选方法。虚拟筛选就是在真实的组合合成和高通量筛选之前，充分考虑靶点结构信息，设计成百万个化合物，然后在百亿次计算功能的超级计算机上，计算它们与靶点结构的对接结合和化合物象药性(drug-likeness)的虚拟判断,根据预测活性，从中选出几十至几百个结构多样性化合物再进行组合化学合成和药理筛选，命中率可高达1。合理药物设计结合组合化学具有指导配基分子设计的概念、原理和方法新药研究和开发的高速公路需要分子多样性组合库的设计思想24药物发现新药研究（药物设计）

21、天然产物传统合成大量化合物化合物组合化学组合库构效关系高通量随机筛选生物活性物质新药开发筛选途径虚拟筛选Me-too合理药物设计基于结构和性质仪器技术生命科学点基于机理靶配基合成计算机辅助先导化合物药理优化项目研究候选药物非临床开发临床研究上市销售药物售后观察模型活性分子25本科生药物设计学专业课基于筛选途径的药物发现Screening Based Drug Discovery复旦大学药学院药物化学教研室李 炜weili_药物发现 先导化合物候选药物上市药物 先导发现的两条途径：随机筛选/偶然发现合理药物设计随机筛选/偶然发现 药物发现领域中最激动人心的部分 一直到20世纪70年代，最主要的先

22、导发现方式；至今仍不可替代天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现 （药理主导）组合化学与高通量筛选 （自动化技术）天然产物/合成物偶然发现与随机筛选（药化主导）天然来源的药物发现1803年 德国药师 萨顿从阿片中分离到黄色结晶阿片含量10-14%CH3NH如何从阿片中分离吗啡？opium poppiesOHHO五千年老药：3400 B.C.两河流域 苏美尔人 种植罂粟“the Source of Joy”O吗啡在临床中不可替代 WHO (2000)中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的计划。 柳叶刀杂

23、志 (2007)社论医源成瘾性0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。 世界范围吗啡医用消耗量 28.7吨/年（中国法律：贩卖阿片100g/Death Penalty）天然来源的药物发现1971年提取、分离、鉴定HOO CH3BzNH O H3COHCH3OOHCH3HOBzO“卵巢癌和转移性乳腺癌治愈率达33%，总有效率达75%以上”1991年 FDA 批准“taxol”Taxus breuifiliaHAcOO树皮提取物2000年 销售额2billion USD2000年10月 FDA批准为通用名药物“木强则兵”

24、老子 道德经紫杉醇生源途径困难的化解 含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材) 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药价格（18万美元/公斤 比黄金贵的药物）HOH3CHOO CHCH3CH33OHOBzHONH O H3COOHO CHCH3CH33OHOHOBzO10-去乙酰浆果赤霉素（10-去乙酰巴卡亭III）HAcO四步反应HOBzOHAcO紫杉醇红豆杉枝叶中提取天然来源的药物发现水蛭水蛭素金黄色葡萄球菌葡激酶吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂人源性组织型纤溶酶原激活剂t-PA重组第三代溶栓药

25、血栓的形成Stroke/MI溶栓药物的寻找蝮蛇蛇毒溶栓酶合成物的偶然发现OHHOH2COHHNH3COOHOCOOHOHOHHOH2COHHNH3CHNOOCOOHNHNH2（宿主）唾液酸流感病毒神经氨酸酶促进病毒感染细胞扎那米韦（1999）与唾液酸相比，对神经氨酸酶的亲和力高1000倍口腔吸入剂流感治疗一个合成中间体的意外OHHOH2COHHNH3CHNOOCOOHNHNH2MOM OHNHNO CH R3OOH意外发现的活性合成中间体扎那米韦OH3COOCH2CH3NH2CH3活性与唾液酸相当没有胍基结构Me-betterH3C HNO胶囊/混悬剂奥司他韦（达菲）为什么基团替换会引起活性巨

26、大的变化？胍基：活性提高1000倍3-戊氧基：活性提高1000倍扎那米韦奥司他韦配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！紫杉醇半合成中间体的意外惊喜H3CH3COOHONH O H3COOHHOBzOO CHCH3CH33CH3BOCHOO CHCH3CH3OHOONH O H3COOH3OHOHAcOHOBzOHAcO紫杉醇Taxol多西他赛Docetaxel水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广；同等情况下活性优于紫杉醇一个生物碱下脚料的命运阿片类生物碱吗啡10-14%HON CH3H镇痛N CH3HOOH可待因 1-3.5%止咳H3COOOHN CH3蒂巴因 0.2%无活性OOCH3阿 片罂粟碱0.

27、5-1%H3COH3CONOCH3OCH3H3CO解痉扩血管OOH3COHOONCH3HOCH3OCH3那可丁3-8%非成瘾性镇咳蒂巴因的“新生”N CH3Diels-AlderGrignardOther reactionsN CH3HOOCH3(CH2)2CH3OHOCH3二氢埃托啡H3COOOCH3HCOOH/H2O2N CH3OH镇痛活性吗啡 1000XPd/C, HH3COOO2N CH3OH脱氢羟可酮NOHH3COOO羟可酮口服有效活性强于吗啡阿片受体拮抗剂醒 酒纳洛酮HOOO药理活性研究的意外发现（药理主导）“种豆得瓜”的药理研究(一)Eisleb and Schaumann (1

28、939)H 3CNCH2OHOO“straub tail”H3 COH3 C NO阿托品筛选苯基哌啶类药物的解痉活性Pethidine (Europe)Mepridine (North America)“种豆得瓜”的药理研究(二)H3CNONSONO HNCH3PDE-V inhibitors松弛血管平滑肌我们知道西地那非的药理作用是使肌肉松弛，扩张血管，加快血液流动，但这种作用却发生在了不该发生的地方，看来西地那非作用的器官不是心脏动脉，而是阴茎海绵体。Ian OsterlohI型 己酮可可碱 血管扩张药III型 米力农 心衰治疗药IV型 罗利普兰 抗炎抗哮喘ONNCH3西地那非伟哥（万艾可

29、 ）高血压/心绞痛临床I期研究（1991年）失败FDA 1998年批准上市（专利到期2011-2013）ED治疗药物“三剑客”H3CNONSONO HNCH3ONCH3NCH3ONNHNOOOCH3伐地那非Vardenafil他达那非Tadalafil艾力达希爱力 “伟哥升级版”2005年进入中国市场销售额已经超过西地那非T1/2=17.5hrs西地那非 T1/2=4hrs“种豆得瓜”的药理研究(三)“降血糖植物”Vinca rosea提取物无降血糖作用，但是许多实验大鼠死于急性败血症大量白细胞减少WBC长春碱类抗肿瘤药物OHNNHH3COOCH3CONCH3NNHH3COOCH3COCH3C

30、H3NNCH3OAcHOHCH3 COOCH3N长春新碱OAcHOHCHO COOCH3长春瑞滨作用于微管、干扰蛋白质合成、抑制RNA多聚酶的活力、抑制细胞膜脂质合成和氨基酸在细胞膜上转运诺维本1989皮尔法伯神经毒性低“失败”的合理药物设计费里克（德国格兰泰制药公司，1962）H3COOHOCodeine“新型镇咳药的设计”N CH3H3CO* *OHHN CH3CH3ClTramadol强镇痛，低成瘾曲马多是当今世界上最重要的中枢镇痛药物之一有成瘾性！消旋体上市，三重作用机制：1. 右旋体：激动阿片受体(弱)2. 右旋体：5-HT重摄取抑制剂3. 左旋体：NA重摄取抑制剂强生+法玛西亚+格

31、兰泰公司销售 10亿美元/年【精II】扑热息痛的冤案in vivo药物发现ONHCH3H3 CONHHOOCH3NHOCH3乙酰苯胺（退热冰）Y1880s法国斯特拉斯堡大学内科学系肠道蠕虫病治疗错误用药的意外发现萘乙酰苯胺Y1886 成立卡勒公司（法兰克福）代谢产物苯胺破坏血红素（高铁血红蛋白血症）对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁）Y1880s拜耳公司弗莱堡大学 合作毒性低于退热冰长期使用产生肾毒性（Y1970s）杂质 H2NOH对乙酰氨基酚（扑热息痛）Y1893 拜耳公司合成并宣称可能会导致轻度高铁血红蛋白血症Y1950s耶鲁大学/哥伦比亚大学非那西丁在体内转化为扑热息痛发挥作用Y1953北美施德

32、龄温莎大药厂上市儿童及胃溃疡患者安全人体代谢深加工后的新产品NH2BrNCH3Br体内生物转化BrNH2NHBrOH溴己新降低痰液的黏性；用于支气管炎和呼吸道疾病肝脏负担转化率低勃林格殷格翰氨溴索黏痰溶解剂，作用强于溴己新；镇咳作用，活性为可待因的1/2；治疗分泌性中耳炎预防早产儿透明膜病筛选途径药物发现的新方法、新趋势组合化学传统化学合成方法组合化学方法 高通量筛选（活性筛选） 高内涵筛选研究药物对细胞行为的影响细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分子转位、G蛋白偶联受体信号传导本章小结 药物发现筛选途径先导化合物合理药物设计候选药物上市药物 筛选途径天然/合成化合

33、物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现 （药理主导）组合化学与高通量筛选，高内涵筛选 （自动化技术）The End本科生药物设计学专业课基于靶点的药物设计Target Based Drug Design复旦大学药学院药物化学教研室李 炜Weili_引子：一个百年老药的诞生OHOHCOOHH3CC OOCOOH苯酚Y1842动物组织与木材防腐Y1862创口消毒，强腐蚀性水杨酸Y1860柯伯尔合成法杀菌剂，腐蚀性降低乙酰水杨酸（阿司匹林）Y1896德国拜耳公司期望通过屏蔽酚羟基降低胃肠道刺激性水杨酸的理想替代品，意外发现能缓解牙痛病人疼痛OHO氧化苷键断裂CH2OHOHOOH柳树

34、树皮提取物水杨醇苷OHNSAIDs的作用机制 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素的合成来发挥。 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上，造成该酶合成前列腺素能力的丧失。阿斯匹林与COX-1的相互作用环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理细胞损伤磷脂酶A2COX1 或者COX2HOOCOOHCOOH花生四烯酸Arachidonic AcidNSAIDsCOOHPGH2OPGD合成酶 OOHPGD2炎症因子HOHOOHPGF合成酶COOHPG

35、E合成酶COOHOHOPGF2炎症因子OHPGE2OH强致热物质，炎症因子非甾体类抗炎药通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用水杨酸类苯胺类吡唑酮类3, 5-吡唑烷二酮类芬那酸类芳基烷酸类芳基乙酸类芳基丙酸类解热镇痛药阿司匹林非甾体类抗炎药 1, 2-苯并噻嗪类（狭义）选择性COX2抑制剂药物“Magic bullet”保罗 艾利赫Paul Ehrlich(1908)生理学与医学奖“side-chain theory”Magic Bullet Concept: Drugs that gostraight to their intended cell-structural targets.T

36、argeted medicine should in theoryefficaciously attack pathogens yet remainharmless in healthy tissues.当代药物化学的理论基石理想的药物应通过与合适的药物靶点发生相互作用来发挥治疗和预防疾病的作用。药物靶点的要求 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）；(Efficacy) 药物作用后引起毒副作用小（安全性）；(Safety) 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）；Recent estimates indicate that novel targets resultin a 50% lower s

37、uccess rate than clinicallyvalidated targets.(Druggability)根据现有上市药物对应的药物靶点分布penicillinVitamin DAnti-cancerNa+ ChannelSteroidsGPCRs细胞膜受体酶细胞因子和激素离子通道核酸核受体其他COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA胃溃疡治疗药物的探索 以反复发作的节律性上腹痛为临床特点，常伴有返酸、灼热等感觉，甚至还有恶心、呕吐、胃出血、便血。 在胃肠局部有圆形、椭圆形慢性溃疡（胃壁破洞与裂痕）。 既往认为胃酸和胃蛋白酶对粘膜自身消化所形成的良性胃溃疡深部胃溃疡胃

38、酸中和与胃粘膜保护中和胃酸氢氧化铝主要有效成分之一胃粘膜保护硫糖铝不溶于水，不被吸收；酸性条件下解离出硫酸蔗糖复合离子，形成不溶性带负电荷的胶体，与溃疡处带正电荷的蛋白质渗出物结合，形成保护膜，促进溃疡愈合易溶于水，在溃疡表面形成坚固的氧化铋胶体沉淀，成为保护性薄膜，隔绝胃酸侵蚀作用ROOOROROORORROO ORORR=SO3Al2(OH)5枸橼酸铋钾抑制胃酸分泌Ach毒蕈碱M1受体拮抗剂哌仑西平H3C NNONNNHO胃泌素受体G拮抗剂丙谷胺阻断CCK-A与CCK-B受体OHOOCCH3HNONCH3前列腺素米索前列醇抑制胃酸分泌；保护胃粘膜OH3CHOCOOHOHCH3组胺H2受体拮

39、抗剂激动剂距离+电性拮抗剂组 胺西米替丁泰胃美NHNNHNSCH3NH2NHNNHNHCNNHCH3 雌激素受体亲和力肝药酶抑制雷尼替丁 H3CNH3 CSONH2NNH2NSSCH3 速效，长效；活性：西米替丁X8NO2法莫替丁H2NN活性：西米替丁X30SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)质子泵抑制剂！OCH3H3CNCH3OSNOCH3奥美拉唑洛赛克(1988)Prodrug CircleHH3COH3CN OSNHNNHSmiles rearrangementOCH3CH3胃酸H3COOHN SN NHH3CHCH3OCH3H3COSNNE SHSNN肝脏氧化酶H3COH3CNSNHO

40、CH3CH3NH3COH OHN SN NCH3CH3NOCH3CH3活性代谢物H3COCH3CH3NOCH3CH3H3COHHSNN活性代谢物CH3NOCH3CH3H3CO谷胱甘肽，G-SHH+-K+ATP酶为什么质子泵抑制剂抑制胃酸如此有效？哌仑西平奥美拉唑丙谷胺雷尼替丁下游环节米索前列醇胃溃疡的根治HP杀菌剂抑酸治疗效果显著，停药后一年内胃溃疡复发率高达6090病因学研究：压力？ 生活习惯？ NSAIDs 吸烟胃溃疡是由于幽门螺杆菌在胃部繁殖活动造成的巨大的争议，如何平息？亲身试验Barry J Marshall(1982 )Helicobacter pyloriHP的流行病学：人群口口

41、传染抗生素治疗：阿莫西林+甲硝唑胃溃疡治愈率80-90%J. R. Warren & Barry J Marshall生理学与医学奖(2005)癌症治疗曙光初现？ 癌症是全球人口主要的死亡原因之一：2007年，癌症死亡人数达790万（约占所有死亡人数的13%） 大约72%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家。预计全世界癌症死亡将继续增加，2030年估计将有1200万人死于癌症。癌症是什么正常细胞繁殖apoptosis 癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞。 这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其

42、它器官。这一过程被称之为转移。转移是癌症致死的主要原因。癌细胞繁殖2007年统计数据肺癌（140万死亡）胃癌（86.6万死亡）肝癌（65.3万死亡）结肠癌（67.7万死亡）乳癌（54.8万死亡）大约30%的癌症死亡是可以避免的！癌症的危险因素烟草使用 (癌症单一最重要的的危险因素)体重超重或肥胖水果和蔬菜摄入量低缺乏锻炼酒精使用性传播感染，例如艾滋病毒和人乳头瘤病毒感染城市空气污染家庭使用固体燃料产生的室内烟雾传统抗癌药物DNA靶点Cl烷化剂ClH3NN CH3ClPtH3NCl螯合鸟嘌呤扰乱双螺旋氮芥(1942)OFNHH2N顺铂SHNNNNH(1965)抗代谢HNO5-氟尿嘧啶NH2NH2

43、 NNNN(1953)巯嘌呤ONHCOOH(1942)COOHNCH3甲氨喋呤(1948)改善药物肿瘤组织选择性DNA靶点OOHClNClNH2HOOOHNOFNOOOnC5H11美法仑卡培他滨(口服有效)ClONHN POClCl希罗达(1998)三步活化成为5-FU：1. 羧酸酯酶(肝脏)2. 胞苷脱氨基酶(肝脏+肿瘤组织)3. 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(肿瘤组织)0.97Billion USD (2006)OHClClO NH2CHON PORetro-michaelCl肿瘤组织O肝脏ClONHN POClNH2N POCHO酶ClONHN POO正常组织醛脱氢酶ClNH2 COOHN

44、POO磷酰氮芥ClN HCl丙烯醛环磷酰胺ClCl去甲氮芥抗肿瘤药物研究的新纪元序(2008)Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)FONH3COONHNNClH3C CH3H3 COHOO CH3O NHO H3 COHCH3OOHCH3多西他赛疗效比较OPtH3 N OH3NOHOBzOHAcOO吉非替尼口服有效双联疗法progression free survival(PFS)卡铂O美国政府的笑柄1971年，美国总统尼克松：美国政府将“向癌症开战”，并预期10年内将可找到“完全治愈”癌症的治疗方法。美国癌症患者存活率（五年生存期）：1973年

45、49%20世纪90年代初 51%名噪一时的治疗方案：免疫治疗（抗肿瘤疫苗）、基因治疗恶性肿瘤生长与血管新生angiogenesis高度恶性的黑色素瘤细胞移植观察体外灌流的甲状腺组织：直径1-2mm，停止生长(移植)小鼠体内：无限制肿瘤快速生长切片显微观察结果离体甲状腺组织：癌细胞群落小鼠体内：肿瘤组织密布血管The recruitment of new blood vessels wasessential for the continued growth of thetumor.Tumor angiogenesis: therapeutic implications.New England J

46、ournal of Medicine (1971)Judah Folkman争议：在实验中观察到的血管新生无非是一种炎症反应的表现！兔眼前区(非炎症区)肿瘤细胞诱导血管新生试验TAF(tumour angiogenesis factor)Imatinib癌症治疗新策略TAF: tumour angiogenesis factor“withdrawal of TAF is followed by disappearance of newly formed capillaries”.Nature Reviews Cancer 2008, vol8, 647抗肿瘤治疗新靶点、新机制治疗性抗体易瑞沙吉

47、非替尼阿瓦斯汀bevacizumab索坦舒尼替尼FCH3 OHNONHNCH3CH3NHCH3血管新生研究的先驱者Judah Folkman, cancers innovative enemy, passed away at 74on Jan.14, 2008.If your idea succeeds, everybody says youre persistent, Dr.Folkman liked to joke. If it doesnt succeed, youre stubborn.已批准上市的抗新生血管药物+通道风波K晶体属等轴晶系的卤化物。单晶体呈六面体，集合体常呈粒状或块状。

48、纯净的钾石盐无色透明，含杂质时呈浅灰、浅蓝、红色等，玻璃光泽。三组立方体解理完全。摩氏硬度2，比重1.99。易溶于水。氯化钾结晶血钾浓度对心脏的影响：5.5mmol/L 患者出现皮肤苍白，四肢乏力，手足运动、感觉异常7mmol/L 患者四肢躯干出现麻木，甚至软瘫（先躯干后四肢），可引起呼吸困难或者窒息7-8mol/L由于心肌应激性下降，心率减慢，患者出现心律失常，如房室传导阻滞，室性早搏，甚至心室颤动，舒张期心脏停搏。高钾血症患者也在无或很少症状情况下突发心脏骤停而猝死。+通道的三级结构KK+通道的结构与功能Roderick MacKinnon, Peter Agre2003 化学奖QT间隙延

49、长综合征ECGlong QT syndrome(LQTS)，导致室性心律失常而晕厥、猝死；由HERG基因编码的钾通道阻滞是QT间隙延长的关键因素之一。“HERG Channel”正常男性QTc约430ms女性QTc约450ms由于心脏毒性撤出市场的药物抗过敏药HONHOCH3CH3 FCH3HNNNNOCH3Terfenadine US(1997退市)Canada (1999退市)此外还与肝药酶抑制剂发生致死性相互作用Astemizole (1998退市)胃动力药H2 NClO CH3CH3OONHNOFCisaprideUS (2000退市)CH3N止吐药NH3CNOOndansetron(

50、Official warnings)O抗生素CH3HOCH3C2H5OOHOCH3OHCH3HOCH3N CH3OCH3OCH3OCH3OCH3CH3OOHCH3Erythromycin(Official warnings)NH2 O抗菌药HNCH3 OFNCH3COOHNCH2CH3H3CHNFNFCH3NCOOHGrepafloxacin (1999退市)SparfloxacinHN(已退市)抗抑郁药物CH3NCH3OF3CCH3Amitriptyline (Official warnings)Fluoxetine (Official warnings)抗精神病药CH3NH3 CNS(Of

51、ficial warnings)HNONNO(Official warnings)FChlorpromazineHNNNNDroperidolOFF(Official warnings)ClNOHO氟哌啶醇HaloperidolH3C OONH(1998年退市)SertindoleCl(Official warnings)NSultoprideSO2CH3 CH3雌激素受体拮抗剂Tamoxifen(high doses)CH3NCH3OH3C(Official warnings)Anti-target stratergies Testing for and screening out hERG

52、 activity inthe early stages of drug discovery Thorough QT/QTc Study defined in the clincialregulatory guidance (ICH E14)本章小结 药物靶点的概念：“Magic Bullet” 理想的药物靶点：有效(胃溃疡、抗癌)、安全(钾通道)、成药性(有药上市) 药物靶点的分类：受体与酶构成了主要的药物靶点TheEnd本科生药物设计学专业课基于性质的药物设计Properties Based Drug Design复旦大学药学院药物化学教研室李 炜Weili_定义降血压药物卡托普利的分子结

53、构HSHH3CNCOOH疏水电荷O氢键分子形状、分子柔性、分子量、分子极性等是基于化合物的理化性质的药物设计吗？小分子药物研究与开发的典型流程多种途径FDA批准上市先导发现研究中新药INDs(Investigational New Drugs )药物设计与开发新化学实体NMEs(New Molecular Entitles)新技术新方法促进了先导的发现 组合化学(Combinatorial Chemistry) /平行合成法 (parallel synthesis)能够短期内合成大量化合物 基因组学、现代分子生物学的发展推动了高通量筛选 (High Throughput Screening,H

54、TS) 方法的成熟能够短期内快速筛选大量化合物的潜在活性FDA批准新药数量下降趋势Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 107.药物研发的主要失败因素普伦蒂斯发现： 药动学性质不佳和副作用占药物研发失败以上一半比例； 药物缺乏药效同样可能与药动学性质密切相关。这是“基于性质的药物设计”所要解决的基本问题怎样理解“基于性质的药物设计”？ 药物的药物动力学是药物的宏观性质在吸收、分布、代谢和排泄上的反应基于性质的药物设计（PBDD）指的是针对药物或药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低

55、毒副作用的目的。药物动力学肌体对药物的处置：性质与药物疗效密切相关 化合物的水溶性过大或脂溶性过高药物口服吸收困难 化合物到达不了作用的部位缺乏药效性质与药物副作用密切相关 药物体内分布与副作用有关抗肿瘤药物的细胞毒性骨髓抑制；阿片类镇痛药的便秘副作用。 场0亿4市元的美镇痛中枢胃肠道便秘BBB 药物代谢与副作用有关毒性代谢物；血浆蛋白竞争性结合；代谢酶引起的药物-药物相互作用TMLipitor1997年上市2007年辉瑞销售127亿美元H 3CONHNCH3 OHOHCOOHAtorvastatin阿托伐他汀F万艾可 Saled2.5Billion (2004)拜耳痛失他汀市场2001年召回

56、 他汀类市场已成为全球销售额最大的治疗类别商品名ZocorLipitorPravacholMevalotinLescol企 业Merck and CoPfizerBristol-MyersSquibbSankyoNovartis2001年销售额(亿美元)66.764.4921.7314.44.822003年销售额(亿美元)6192.328.2714.77.342001年西立伐他汀（拜耳）原可销售10亿美元他汀类药物HMCoA降血脂 西立伐他汀横纹肌细胞分 布急性肾功能衰竭新药R&D之路，谁能笑到最后？数以百万计筛选药物PBDD临床前药理学临床前安全性临床药理学与安全性1 - 2产品药物发现药物

57、设计与开发充分研究I期05II期10III期15想法11 - 15 Years药物药物的宏观性质 分子量：影响先导物的质量和化合物类药性的重要因素； 水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都非常重要； 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献； 极性表面积：适度的极性表面积宏观性质之一：分子量 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度，但是： 分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层在能量上市不利的，以至降低了吸收性和过模型） 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物 分子量是选取

58、先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新药研制的成功率有重要意义。上市口服药物/临床I期研究阶段药物分子量分布情况J Med Chem 2003, 46, 1250上市药物甾体类激素胺类递质型1210个口服有效药物分析结果先导化合物 (活性Ki 7.5 Billion USD/YONCH3NHighly lipophilic compound and about 80% binds to plasmaproteins, has a rapid onset and a short duration of action.The compound is rapidly transported in

59、to the CNS and lipid tissues.The short duration of action is due to redistribution rather thanmetabolic inactivation or excretion. Elimination T1/2 is up to 7hFentanylSome preparations such as nasal sprays and inhalers may result in a rapid response, butthe fast onset of high blood levels may compro

60、mise safety.目前临床使用结构类似药物ONCH3N脂溶性高，脂肪蓄积消除半衰期长芬太尼fentanyl氧化砜/亚砜？极性增加，易消除镇痛活性 morphine 80-100 x起效快，作用时间短终末消除T1/2 7h镇痛活性 morphine 600-800 x；作用时间短于芬太尼，终末消除T1/2 2-3h镇痛活性为芬太尼1/4，作用时间为芬太尼1/3；起效时间比芬太尼快4倍；终末消除T1/2 1-2h；心血管并发症发生率低于芬太尼和瑞芬太尼；但是呼吸抑制作用更强ONCH3NOCH3CH3NNOCH3NS苏芬太尼Sulfentanil鸡蛋中的三聚氰胺O电中性，易透脑O 亲水性，易消