药物设计学：第一章_药物合成设计

1、药物合成设计The Design of Drug Synthesis 1药物合成设计最富有挑战性与创新性挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新 2药物合成设计基础：有机合成反应有机合成反应分为：classical organic reaction（500多个）http:/ 经典有机合成反应是理论基础special organic reaction 特殊反应靠实践积累 ChemInform Reaction Librar

2、y 收集105万个反应，常用4000多3学习的目标要求 学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线4合成设计发展史1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年经典合成时期1917 1972年合成艺术时期1972 以后进入科学设计时期5经典合成时期1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础61902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑托品经典合成法（20步反应）71917年R

3、obinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破托品三步合成法合成艺术时期8 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子9 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前*10著名的化学家Woodward说有机合成是一种艺术11科学设计时期 1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计12现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应 高难度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术

4、CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析131987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素142000年Schreiber等合成的FK1012基因开关研究15合成设计主要任务探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段寻找化合物合成的最佳路线16合成设计四大步骤第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步 逆向合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、

5、分离容易、 反应条件易控17反应转换第一部分：逆合成分析(Retrosynthetic Analysis )18目标分子(Target Molecule):合成目标物合成子(Synthons): 逆向合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子反应转换产 物 等价试剂 等价中间体目标分子 合成子 合成子 合成等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物19 合成子的分类离子合成子： a-合成子正离子 d-合成子负离子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周环反应合成子: e - 合成子 分子20 a-合成子正离子 ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3合成子 等价

6、物 官能团21 d-合成子负离子 ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子 等价物 官能团22 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子)合成子名称 合成子 等价物23逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的逆向合成子Diels-Alder反应逆向合成子Claisen重排反应逆向合成子24Robinson增环反应逆向合成子Mannich反应逆向合成子 25 Claisen反应的逆向合成子 Dieckmann反应的逆向合成子26 Cope 重排反应的逆向合成子 Wittig反应的逆向合成子27实例练习 28切

7、割（Disconnection，简称 dis）连接（Connection，简称 con）重排（Rearrangement，简称 rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析主要手段29切割（Disconnection，简称 dis） 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）逆向合成分析手段（一）Mannich反应逆向合成子dis30以“策略性”键为目标进行切割1）CX 邻近的 CC 键 2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键dis31逆向合成分析手段（二）连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）

8、连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选择）32逆向合成分析手段（三）重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排33逆向合成分析手段（四）官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团转换三种方式官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion官能团添加（FGA） Functional Group Addition官能团除去（FGR） Functional Group Removal34（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIF

9、GI3536（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition3738（3）官能团去除（ FGR ）39甾体D环的反合成分析 官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）402）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团413）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性42用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题43用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题44逆向合成分析基本原则对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割、或先转化官能团影

10、响反应活性或选择性的基团先转化CX键相邻的CC键优先切割C Z键优先切割(酰胺、酯、醚)切割点靠近中部可提高合成汇聚性CC键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C=C优先切割饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加45醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计饱和烃的合成设计第二部分：一基团切断合成设计46醇的合成设计 切断原则(1): 最佳反应机理生成稳定的离子CN CC-R R-(MgBr)474849ab 切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂最佳反应路线50叔醇含有两个相同基团可同时切断abc最佳试剂简化 反应更易51六环中

11、有一个双键可采用Diels-Alder反应切断52H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键53练习一ab54 醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断55练习题：用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线56烯烃的合成设计醇脱水生成烯烃FGI 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应57切断原则（4）：多分支点添加58练习七59芳香酮的合成设计设计原理: Friedel - Crafts反应 60abab练习九Friedel - Crafts反应为亲电取代反应61羧酸的合成设计羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断62P33

12、练习十63练习十一新合成路线 ?请写出合成反应64练习十二羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断请设计一条不用格氏试剂的合成路线65饱和烃的合成设计羟基添加于多分支点处饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割66小 结用于碳骨架延伸构建67分子切断标准(1) 最佳反应机理(2) 最大步骤简化(3) 最适反应试剂68综合练习题 用逆向合成分析法设计下列化合物的合成路线69第三部分：二基团切断合成设计 -羟基羰基化合物 ,-不饱和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物70-羟基羰基化合物71ba72,-不饱和羰基化合物,-切割,-切割7374能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼

13、氢酮、腈、酯化合物反应Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的位有活泼氢）1，3-二羰基化合物的合成75Claissen 缩合，b 路线的对称性强76ab还有其它设计路线吗？77787980Reformatsky反应811,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反应Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不 饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不饱和硝基化合

14、物、对醌类、杂环,-不饱和烃类821,5-二羰基化合物aba、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子83ab84ab858687不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应88B可以代替A直接参加Michael反应89Mannich反应具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩合反应又称-氨甲基化反应9091课堂练习练习一练习二练习三练习四92非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物-羟基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-

15、二羰基化合物-羟基羰基化合物1,6-二羰化合物931,2-二氧化合物-羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物 -羟基羰基化合物-氨基酸合成设计1,2-二醇化合物合成设计94-羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物-COOH先转换成为等价合成子 _CN95969798 -羟基羰基化合物单取代炔双取代炔方法1. RCO_先转化成等价合成子炔RC CH99100101方法2. 苯偶姻缩合反应102103方法3. 酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成-羟基酮104105方法4. 羰基-卤代后亲核变亲电, 引入 -OR亲核亲电10

16、61 , 2 - 二醇化合物合成设计方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析107108109110方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计111方法3. 双键过氧化成环氧化物, 增加亲电性, 引进-OR1121131,4-二羰基化合物合成设计114极性反转方法115Darzens反应116酮应先转变成烯胺，再与-卤代酸反应117118-羟基羰基化合物合成设计环氧乙基亲电取代反应119120利用官能团的转换可推演出多种方案1211221,6-二羰基化合物合成设计二羰基连接123124小 结-羟基酸类化合物：_COOH转换为_CN-氨基酸类化合物：-CHO 、NH3 、-CN-羟基羰基化合物：RCO 变 RC CH 苯偶联姻缩合反应 酯偶联姻缩合反应 羰基