病例报告表规范化与电子化研究现状__及其中医药标准系统构建原则

1、.;在包括新药临床试验在内的所有临床研究中，病例报告表(Case Report Form，CRF)是十分重要的研究资料。人用药品注册技术国际协调组织(ICH)在ICH6中称CRF为：“A printedoptical。r electronic document designed to record all。fthe protocol required information t。be reported t。thesponsor。n each trial subject”(一种印刷的、可视的或者是电子版的文件，用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息)。我国现行的药物临床试验质量

2、管理规范(GCP)将其定义为：“指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据”。它是研究者依据临床研究方案收集研究数据的规范载体。在临床研究方案确定之后，将临床研究数据规范准确地载入CRF和进行数据安全准确地传输是临床研究是否能够成功的关键环节之一。显然，除了研究者遵从研究方案的要求填写CRF外，CRF设计是否完整、规范，是否安全、便于数据载入和传输以及统计分析，是高质量完成临床研究的前提条件之一。因此，近年来越来越多的人关注并实践着CRF的规范化和电子化过程。1 CRF规范化及电子化研究现状 在临床试验发展的近百年历史中，CRF设计的完整、规范是临床试验中非常重要

3、但又非常棘手的一个环节。CRF设计上的不规范以及传统纸质CRF所带来的主要问题包括：CRF设计的完整性和数据的安全性得不到保障；数据管理工作量大，费时、费人、费力，易发生错误，难以保管和存放等。首先，由于没有统一的标准和规范，其完整性得不到保障。设计者主要是依据自己对GCP的理解及行业内的设计习惯来设计，造成设计内容的欠缺，甚至遗漏试验中某些重要的信息项，给临床研究带来严重影响。其次，纸质CRF上的数据易删改，填写和抄录过程易发生错误，CRF原始文件不易保存和管理。另外，数据管理人员也常常需要重建及更新数据库，以匹配新的实际内容上仅大同小异的CRF：统计分析人员针对不同模式的数据库，需要重拟统

4、计分析计划。相互衔接的工作环节因内容的不统一而导致重复劳动，造成人力、物力的严重浪费。另外，CRF不规范还存在一个更大的浪费。由于各药物临床试验单位的研究设计人员思维方式和习惯不同，可能出现不同版本的CRF，格式、名词术语的不统一造成临床试验的数据无法汇总再分析利用。保守估计，若按我国每年平均完成中药新药临床试验项目200个，每个临床试验样本量平均700例计算，相当于收集了14万例的数据，这些数据如能实现共享，进行再分析和有效利用，将形成一个非常巨大的研究资源。 实际上，CRF的规范化及电子化过程是一个密不可分的整体化进程中的两个互为因果、相互促进的不同阶段。临床试验数据管理要求的极大提高以及

5、信息技术的广泛应用，提高了对CRF规范化的要求；同时，加速了在规范基础上实现电子化CRF(Eectronic Case Report Form，eCRF)的进程。从20世纪70年代开始探索到90年代，eCRF已经进入应用阶段。目前，CRF的规范化及电子化的研究及应用现状可归纳为以下几个方面。11 CRF的规范研究日趋深化和完善 CRF名词术语的规范是CRF规范的第一步，也是最重要的基础性工作。许多研究者都在自身工作的基础上努力探索名词术语的标准化5-6。其中包括应用UMLS(Unified MedicalLanguage System)、SNOMED、HL-7和ICD-IO的编码系统进行重新组

6、织。但迄今为止，尚未有公认的覆盖整个临床试验医学术语的编码系统。与此相对照的是，在ICH和WHO的积极倡导下，主要用于药品不良反应报告的临床医学研究数据编码系统(Medical Dictionary for Regulatory ActivitiesMedDRA)已经完成并在临床试验的不良事件报告中得到应用。MedDRA术语按照系统和器官分类，分级包括高级别术语、首选术语和最低级别术语。该系统日常维护和更新由ICH下属的维护和技术支持组织负责(Maintenance and Support Service OrganizationMSSO)。MedDRA系统在很大程度上推动了不良反应(事件)报

7、告的规范。在我国已有部分临床试验正在探讨按照MedDRA系统报告不良事件的尝试。但目前的尝试非常肤浅，同时还存在相关分类与既往的习惯不同而导致公众难以理解所包含的不良反应(事件)的含义等问题。涉及中医药学相关内容的词典则几乎是空白。12 eCRF已成为新药，临试验中被认可的标准数据载体 从20世纪90年代，eCRF正式在临床试验中应用开始，国外的药品监管机构已经接受药品注册的电子申报材料。1999年4月，美国食品和药品监督管理局(FDA)制定了“关于临床试验中采用计算机系统的行业规范，规定了在临床试验中使用计算机系统来完成试验数据的生成、修改、维护、存档、查看和传输时系统至少应具备的功能： 同

8、时，在其“21 CFRPARTll”法规文件中又对临床试验的电子数据和电子签名(Electronic Records and Electronic Signature)作了详细的规定。ICH也在其GCP、E9统计学指导原则和E3临床试验报告中对数据管理有关规定的基础上出台，并于2000年11月通过了“病例安全性报告电子传输的信息规定”(ElectronicTransmission。f Individual Case Safety Reports MessageSpecification)，对于涉及安全性电子化申报材料的格式作了明确的规定，并随后发布了一系列有关常见电子技术说明(Electron

9、ic Common Technical Document Specification，e-CTD)的指导性文件。可以说，随着eCRF的应用越来越广泛，它已成为新药临床试验中被认可的标准数据载体。1.3 eCRF数据管理功能日趋完善 目前，国内一些临床试验基地和合同研究组织(CR0)都开始使用自行开发的eCRF，数据管理系统则更多地应用EPiData等软件，或应用Microsoft Access、SQL sever数据库进行建库及管理。国外的软件开发商则开发了较多的临床试验数据管理专用软件，均单独列出eCRF模块或通过编程实现eCRF的设计功能。如Oracal公司的Oracal Clinical

10、、Phase Forward公司的Clin7rial、ClinSource公司的7rial XS等。在其数据管理功能上，它们除了一些基本的功能外，在数据获取、项目管理等方面的功能曰趋完善和得以延伸。如完全、可更新的MedDRA系统支持和全面的字典管理功能；从统一的患者数据库中快速招募患者：通过专用电子信息收集(eSource)系统收集临床数据；临床试验工作管理流程；实时项目状态评估信息；基于Web技术的加密的数据传输等功能。 总之，CRF的规范化和电子化已经成为临床试验过程中数据管理、质量控制的重要手段，能够帮助临床研究人员高效率地实现临床试验数据的规范化管理，在相当地程度上影响研究者的行为和

11、临床试验的模式。2 构建中医药标准eORF系统的原则 努力推动新药临床试验的标准化已成为国际临床试验有关方面的共识和努力方向，面，临临床试验中eCRF的规范化和标准化进程，建立符合GCP要求、与国际接轨、适应中医药临床特色诊疗模式的eCRF规范系统，已经是中药研发方面迫在眉睫的研究课题。建立这样的系统，笔者认为应该符合以下几个原则21 符合GCP及有关法律法规的要求 无论如何，CRF的设计必须遵循GCP的要求，这是一个基本准则。我国GCP第27条规定：“研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。”第48条规定：“病例报告表的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的

12、任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中。”但目前我国尚未颁布有关eCRF和电子数据管理的具体规定。所以，我国应参照ICH和美国FDA的有关电子化数据管理的要求来具体实施，以使之能达到一个较高的水平。22 符合中医药临床特色诊疗模式 中医理论体系和临床诊疗模式有别于化学药物，势必影响到其临床试验的模式，具体内容也会与化学药物有所不同。包括纳入对象标准和过程、观察的时点和评价指标、不良事件的含义及其表征的意义等。因此，在eCRF规范系统的构建中，既强调要符合GCP要求和与国际接轨，又应适应中医药临床特色诊疗模式。 23 便于数据管理、分析及数据共享

13、 在eCRF规范系统的构建中，其内容和格式必须规范和便于数据管理、分析和共享CRF要能全面体现出试验方案所需要的全部信息，不能出现漏项。CRF将文字叙述的试验方案表达为记录表格式研究电子文本。如果CRF对某些数据缺少记录空间或要求，主要数据遗漏，将造成严重损失 新药临床试验必须规范化，其最基础的工作是保证新药研究原始试验资料和档案的真实、规范和完整，数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。一个设计规范的CRF将能够更好地与计算机数据库进行匹配，提高计算机编程速度；提高研究人员填写CRF质量，减少填写错误发生率；提高手工核查、数据录入及程序核查的速度另外，CRF的规范化、标准