纳米载体给药用于抵抗抗肿瘤药物多药耐药性进展

1、纳米载体给药用于抵抗抗肿瘤药物多药耐药性进展姓名：张胜男 学号：1510700072 Email:要：肿瘤多药耐药性是化学治疗肿瘤疾病过程中的棘手问题。关于肿瘤细胞多药耐药性产生的具体机制，目前没有统一定论，目前使用的大多数的抗肿瘤疾病的药物长期给药，都会促使肿瘤细胞产生多药耐药性。纳米载体技术的出现给这个问题的解决带来新的研究机遇，目前大多数化学逆转剂只针对单一的耐药机制，且副作用较大，与之相比，纳米药物传递系统（NDDS）具有其无可比拟的优势，此种给药方式可以靶向肿瘤组织运输药物，提高肿瘤组织周围的药物浓度，避免和降低肿瘤细胞药物外排，还可以阻断肿瘤细胞的互调及微

2、环境，以及改变免疫反应等来达到增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文主要对近几年来有关于肿瘤多药耐药性的研究进展进行综述。关键词：肿瘤多药耐药性；纳米载体给药；肿瘤干细胞；肿瘤细胞微环境 前言：肿瘤是十大人类疾病之一，近年来，世界各地肿瘤疾病的发病率及死亡率逐年升高。传统的治疗肿瘤的手段是化疗即药物疗法，化疗是治疗肿瘤疾病的有效药物，但几乎所有的药物都会引起患者不同程度的食欲不振，恶心，呕吐等，从而削弱患者的营养状况，这是由于传统化疗药物不能区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗肿瘤疾病的时候会大量杀死正常人体细胞，造成患者产生不良反应。同时长期进行化学治疗会使肿瘤细胞产生多药耐药性（multiple

3、drug resistance, MDR）,关于多药耐药性产生机制，目前并没有统一的定论。同时化学治疗还存在药物靶向性差，半衰期较短，难以在病灶处形成有效积累浓度等问题。目前，人们仍然致力于研究新型结构的药物，但是新药研究困难，风险大，需要大量资金投入，并且临床实验时间较长。而分子靶向治疗及基因技术为治疗肿瘤疾病的新方法，其中纳米技术为治疗肿瘤和研发药物提供了有效的治疗平台1，目前已经研发的纳米载体微粒包括聚合物胶束2，纳米乳，纳米金，树状聚合物3，脂质体4和其它纳米金属颗粒等。1.多药耐药性产生机制1.1 由ABC转运载体介导的药物分子转运由ABC转运载体介导的分子运输是经典途径介导的MDR

4、。ABC转运载体是位于细胞膜上的负责大分子物质转运的ATP结合蛋白复合体，是由跨膜结构域和核酸结合结构域构成分解利用ATP提供能量，长期给药会使癌细胞膜上大量表达这种类型的分子，外排细胞内的药物，降低细胞内的药物浓度，其中最为重要的是由MDR1基因编码的p-糖蛋白（P-glycoprotein，p-gp），因其相对分子质量为170KD，所以科学家们又将其称为P-1705，P-糖蛋白存在于细胞膜上，是比较常见的一种保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，科学家于1976年在耐药的中国仓鼠卵巢细胞发现，p-型糖蛋白分子本质上是一种细胞膜糖蛋白，它可以转运诸如蒽环类，长春碱类，紫杉环类以及一些疏水性抗

5、肿瘤药物，从而引起肿瘤细胞的多药耐药性。目前科学家们已经有实验证据表明可以通过抑制p-糖蛋白的外排泵功能以及蛋白表达能够有效的抑制MDR。因此，可以通过抑制p-糖蛋白的功能和下调其表达来逆转肿瘤多药耐药性。除了p-糖蛋白，还有多药耐药相关蛋白（MRP）6，乳腺癌相关蛋白（breast cancer protein，BCP）7，肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein ，LRP）参与其中。纳米载体可以逃脱ABC转运蛋白的捕捉，从而降低抗肿瘤药物的外排。1.2 肿瘤微环境肿瘤细胞是由正常细胞的原癌基因或者抑癌基因发生突变而来。肿瘤细胞失去了接触抑制，能够在体内

6、无限繁殖，同时肿瘤细胞自身分泌一些抑制机体免疫功能的因子，如白介素-12（IL-12），血管表皮生长因子（VEGF）,TNF，趋化因子（CXCL12，CCL21，CCL27等构成）8。除此之外，还有一些细胞如纤维细胞，免疫细胞，血管内皮细胞肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的转移有着很重要的作用。这些因子是介导肿瘤细胞转移的关键因素。整合素介导的肿瘤细胞与基质蛋白及细胞间的黏附通过多种机制使肿瘤对化疗药物产生耐药9。肿瘤环境中除了细胞因子以外，还有一些非生物因素影响化疗效果，例如酸碱度pH值，人体正常细胞生长的环境是中性pH，而肿瘤细胞细胞外的pH是酸性，胞内的pH是碱性，一些碱性药物去质子化后会减少

7、细胞对抗肿瘤药物的摄取10。肿瘤细胞增殖形成细胞团，中间部位处于缺氧状态，也会影响药物治疗效果11，缺氧会导致肿瘤中心部位供血不足影响药效12。1.3 肿瘤干细胞肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）,是肿瘤组织中存在的一类特殊细胞，具有干细胞特性，其本身能够通过多向分化和自我更新分化成肿瘤主体细胞，维持和补充肿瘤细胞生长群体13。CSCs具有耐药和耐辐射的特性，是肿瘤治疗过程失败和治疗后期肿瘤疾病复发的关键因素。目前,科学家们已经从前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌中分离出了肿瘤干细胞14。研制有效的靶向CSCs给药方式将是攻克癌症治疗难关的新一有效途径。1.4体内DNA突

8、变修复我们目前所用的化疗药物作用机理大致相似，即通过药物损伤肿瘤细胞的DNA，造成DNA断裂，激活肿瘤细胞自身的凋亡机制，杀死癌细胞。然而DNA损伤后的修复机制有可能会使损伤细胞发生突变，产生多药耐药性15，因此对于肿瘤细胞来说，DNA修复是引起其产生MDR的关键环节16。1.5 阻断自身凋亡通路药物作用引起肿瘤细胞的凋亡是目前临床化疗药物的应用基础，当细胞发生癌变，其表面所表达的受体分子和载体分子都会发生变化，这种变化可以作为一种信号被人体内的免疫细胞可以识别，免疫细胞释放细胞因子增强效应T细胞的活性，通过一系列的信号通路激活肿瘤细胞体内的死亡配体，从而引起细胞凋亡。细胞凋亡主要特征表现为细

9、胞膜收缩，肿胀，DNA断裂，受损，细胞器丧失其完整性，被附近的吞噬细胞所吞噬17。凋亡因子的缺失或者抗凋亡基因的过度表达都会造成肿瘤细胞产生多药耐药性。Bcl-2基因家族、突变p53 基因、C-myc 基因家族、Bax、核转录因子-B（NF-B ）、caspase-3 、ras、Fas/Fasl 途径、凋亡抑制基因（survivin）、 p38 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、促凋亡因子细胞色素 C （Cyt-C）和凋亡诱导因子（AIF）、肿瘤坏死因子- （TNF- ）等都参与了肿瘤细胞耐药18。1.6高渗透常滞留（EPR）效应与正常组织相比，实体瘤有很大的不同，正常组织中，内皮血管结构完整，

10、间隙紧密，只容许小分子物质通过，而癌症细胞具有无限增殖的特性，没有接触抑制现象，当肿瘤细胞直径达到1-2mm时候，细胞间隙变小，肿瘤细胞为了获得更多的氧气和营养物质，肿瘤细胞开始无序增殖，结果在实体瘤内部大量产生内皮间隙大，结构不完整的血管，导致血管通透性增加，肿瘤组织中没有淋巴管，造成淋巴回流受阻，双重作用下，血液循环中的大分子进入肿瘤组织，长期以往，肿瘤组织周围的渗透压升高，这种现象叫做高渗透常滞留效应，正常细胞没有此现象。2.纳米载体给药的研究现状多功能纳米载体给药系统有着传统化学治疗不可比拟的优势，目前所采用的化学治疗手段对人体机体毒副性和肿瘤细胞产生多药耐药性而极大的限制了其治疗效果

11、。纳米技术的出现，给这个棘手问题的解决带来了新的机遇。纳米载体给药可以极大的提高癌变部位的有效药物浓度和疗效，与此同时还可以极大的降低药物的毒副作用。2.1纳米粒逆转肿瘤多药耐药纳米粒是直径小于等于1000nm的颗粒，具有很多优点，例如：具有较高的载药量（>30%）,较高的包封率（>80%）,良好的生物相容性，有较长的体内循环时间，可控制药物的释放，增加对病变部位的作用时间，载体半衰期短，不具有生物毒性。2.1.1壳聚糖纳米粒制剂壳聚糖是一种可以作为靶向给药载体的多糖分子，可以进行生物降解19，分子无生物毒性，具有抗菌作用，可以促进组织修复，提高人体免疫力，具有极强的生物相容性是天

12、然的纳米载体材料20-21。壳聚糖不溶于水，溶于酸性溶液，因此不能直接应用，单独应用时需要戊二醛等分子引发交联反应，从而制成纳米载体22。科学家采用三聚磷酸钠作为交联剂材料，采用乳化挥发法制备了阿苯达唑壳聚糖纳米颗粒（ABZ-NPs）23，分布均匀，载药量高。对壳聚糖的侧链进行化学修饰，通过酰基化，烷基化，醚化，酯化，成盐与交联反应形成各种结构和不同功能的衍生物，以增强壳聚糖的水溶性能力和载药能力，运用现代分子生物学的设计思想修饰壳聚糖分子24，可以连接不同类型的药物分子，实现靶向器官，靶向细胞，靶向组织，在未来医学上来说有很好的应用前景。2.1.2 磁性纳米粒 磁性纳米粒是表面带有磁性的新型

13、智能纳米粒子，既具有纳米粒子的特性，又具有磁场响应性，可以在磁场的作用下聚集，利用其特性可以用于药物载体，磁电转染，细胞分离纯化等方面，该种纳米粒子具有以下优势：（1）可以在磁场的作用下定向聚集，因而无须设计载体分子结构即可以实现靶向给药。（2）载药量高，可以在保证相同剂量的药物达到更好的治疗效果（3）可以通过外加磁场使磁性药物发热，达到热疗的目的，同时适当的热疗有助于减少细胞毒性作用25。科学家们已经在老鼠身上测试磁性纳米粒给药系统，结果实验组小鼠的存活率比对照组明显提高4倍多，充分说明了热疗法的有效性26。2.1.3 固体脂质纳米粒固体脂质纳米粒（SLN）是近年来新出现的一种新型毫微囊给药

14、系统。SLN是以固体脂质如卵磷脂，鞘磷脂，胆固醇为载体的一类纳米粒分子，药物被包裹在脂双层中，通过特殊的方法制成固态胶粒给药系统27。SLN最大的优势就是以细胞膜原料作为载体，无生物毒性，易降解，与细胞膜结合可以快速将药物释放到细胞内，并且可以抵抗紫外照射28。2.1.4聚乳酸纳米粒聚乳酸纳米粒其载体是由多个乳酸分子聚合而成，属于生物高分子材料，是较为理想的纳米载体，该种纳米载体粒子可以采用多种给药方式，口服，注射，直肠给药，鼻腔给药。可以提高生物相容性以及延长药物在体内的半衰期，关于聚乳酸纳米粒载体有些问题仍然在热烈讨论中。例如一些不能够通过口服给药的药物制成聚乳酸颗粒后仍然不能采用口服给药

15、方式，国内外多个实验室针对该问题进行实验研究。目前，大部分研究还停留在实验室阶段。在可以预见的未来有很好的应用前景。2.2 配体修饰的纳米给药系统在一些药物传递系统中，是不进行靶分子修饰的，而是通过被动靶向和pH敏感实现高效摄取和肿瘤抑制作用，但是大部分的药物传递系统载体都需要进行修饰以达到更好的靶向给药效果。例如：脂肪族化合物分子聚已内酯（PCL）是一种良好的载体分子，具有高度生物相容性，生理无毒性和可降解性，但由于其表面疏水作用强，非常容易被体内的内皮细胞识别并被捕捉，因而在体内的循环时间较短29，在PCL分子的两侧添加小分子化合物聚乙二醇（PEG）可以提高其水溶性而避免被内皮细胞所识别，

16、增强其在体内的循环时间，并且PEG分子具有可被修饰的羟基，既可以实现PEG和PCL之间的修饰，也可以被靶分子细胞穿膜肽等修饰达到靶向目的。有的药物传递系统在载体分子两端添加转铁蛋白分子，单克隆抗体和叶酸分子等来实现更好的靶向给药效果。Wang30等人分别以Pluronic P105/L101的混合物作为载体制备紫杉醇聚合物胶束，以紫杉醇制剂作为空白对照，选用人乳腺癌细胞系MCF-7评估该系统逆转MDR的效果，结果表明所制备的四种聚合胶束抑制癌症的效果都要强于单独的紫杉醇制剂。另外有研究表明在卵巢癌的治疗过程中，经常出现淋巴结转移的症状造成癌症反复发病，不能根治，然而淋巴转移的具体机制尚未明确。

17、范31等人构建了卵泡刺激素多肽修饰的纳米给药系统（FSHP-NP），并通过实验证实卵泡刺激素受体（FSHP）介导的配体-受体特异性结合作用，能够增加药物对卵巢癌病变部位的靶向给药，而不会产生细胞毒性,实验采用马来酰亚胺聚乙二醇聚乳酸（Maleimide-PEG-PLA）和甲氧基聚乙二醇聚乳酸（Methoxyl PEG-polyactic acid，MPEG-PLA）为原料制成纳米粒，以FSH81-95多肽段为配体修饰该纳米粒，制成FSHP-NP。用该纳米粒包裹紫杉醇，用卵巢癌细胞系NuTu-19细胞评估该配体修饰纳米粒对淋巴转移的卵巢癌的抑癌效果，以不含FEHP配体的skov3细胞作为对照。结

18、果表明NuTu-19细胞摄取FSHP-NP的能力明显强于对照组，并且存在时间浓度依赖性。许32等人构建了整合素配体cRGDyk修饰的三甲基壳聚糖纳米给药系统，提高胰岛素的口服生物利用度。胰岛素是多肽分子，是治疗糖尿病的关键药物，传统的给药方式是通过注射。许多学者致力于研究胰岛素的口服给药，口服给药能够显著提高胰岛素患者的生活质量33，但是由于胰岛素分子小分子多肽易被体内多种蛋白酶水解，同时具有较强的疏水性，不易透过肠道生物膜34，口服给药胰岛素利用率较差35，通过构建此种纳米给药系统，以小肠癌细胞系Caco-2细胞评估了修饰纳米粒的靶向给药效果，以未修饰纳米粒作为对照，结果显示,靶肽cRGDy

19、k 可通过受体配体间相互作用显著提高纳米粒细胞摄取及跨膜转运。2.3 pH敏感的纳米给药系统有实验证据表明，大部分纳米药物粒子在到达肿瘤部位之前就已经大量释放，只有少量纳米粒子通过肿瘤组织的EPR效应和给药系统的高通透性在肿瘤部位富集，释放出药物，发挥作用。人们在成功构建出纳米载体给药系统后，又渴望建立一种能选择性的在体内部位快速释放，从而最大程度的利用药物和减少药物的细胞毒性36。而针对这一问题，科学家们设想研究环境敏感型纳米载体给药系统，其中pH敏感型研究最为广泛，正常人体内各个器官，组织，亚细胞环境也具有不同的pH域37，肿瘤组织由于发生病变其周围pH明显低于正常组织38，而肿瘤细胞内部

20、环境偏碱性,药物作用于肿瘤组织需要面对十分复杂的pH,这也是肿瘤细胞产生MDR效应的原因之一。pH敏感型纳米药物载体分为两大类：一类纳米载体是在其中含有质子供体基团，例如：吡啶39，氨基40，L-组氨酸41。这些质子供体基团有其独特的PKa值，当环境中的pH值大于pKa值时，纳米载体自我组装，呈不带电荷状态，反之，质子供体基团带正电荷，使纳米粒子聚合物构型发生改变，从而，释放出所载药物，在整个过程中并不改变纳米粒子聚合物本身的结构。例如：Na42将磺酰胺连接到普鲁蓝衍生物上制备pH敏感型纳米给药系统，包载阿霉素粒子，当环境中pH小于6.8时，载药纳米粒子迅速释放阿霉素，杀伤肿瘤细胞。另一种纳米

21、载体是含有PH敏感化学键的系统，在该系统中含有对酸敏感的化学键，当环境pH降低，化学键水解，改变药物载体性能。目前广泛研究应用的化学键有腙键，亚胺，原酸酯，乙烯醚等43。其中关于腙键的研究最多，通过腙键连接的纳米载体可以在肿瘤部位迅速释放出抗肿瘤药物，经过细胞内吞进入肿瘤细胞中，克服多药耐药性。Pa44等将阿霉素分子以腙键与聚合物胶束的疏水端连接，使聚合物胶束具有pH释放的能力。体外释放实验结果表明，在不同pH条件下，药物释放效果有所差异，随着pH的降低，药物释放的速度加快。3.纳米载体给药系统未来展望肿瘤的多药耐药性是传统化疗失败的重要原因。纳米载体给药系统是克服多药耐药性的新兴技术手段，目

22、前关于纳米载体给药系统的研究已经逐渐深入，人们希望通过对纳米载体的研究达到更好的治疗肿瘤的效果，通过纳米载体，不仅可以实现小分子化合物的运载，还为高度活跃的大分子化合物如蛋白质和核酸提供了新的平台。到目前为止，大部分的研究都是停留在实验室阶段，但多篇报道显示我们将有望在未来突破多药耐药性的枷锁，为肿瘤患者带来福音。参考文献：1黄建萍夏小娟尹敏等南通市20072008年儿童青少年死因分析和减寿评估J中国卫生 统计,2011,28(1):19-21.2Saha SC, Patel D, Rahman S, et al. Physicochemical char-acterization, solu

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