第4章镇痛药及镇咳祛痰药

1、第第4章章镇痛药镇痛药和镇咳祛痰药和镇咳祛痰药镇痛药与解热镇痛药镇痛药与解热镇痛药 镇痛药镇痛药又称又称麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药，是，是作用于中枢神经系统作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，有选择性抑制痛觉，有极强极强的镇痛作用，主要用于手术后、创伤的镇痛作用，主要用于手术后、创伤烧伤后疼痛及各种急症疼痛。大多数此类药物极烧伤后疼痛及各种急症疼痛。大多数此类药物极易成瘾易成瘾，属麻，属麻醉药品管理范围。如吗啡、可待因等。醉药品管理范围。如吗啡、可待因等。 作用机制：通过与体内的作用机制：通过与体内的阿片受体阿片受体结合结合, , 减少感觉神减少感觉神经末梢释放经末梢释放P P物质，从而防止痛觉

2、冲动传入脑内，发挥镇痛等物质，从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。多种药理作用。 解热镇痛药解热镇痛药是一类解热、镇痛、消炎作用的药物。是一类解热、镇痛、消炎作用的药物。镇痛作用主要在外周神经镇痛作用主要在外周神经，对对轻、中度、慢性钝痛轻、中度、慢性钝痛效果显著，效果显著，如头痛、牙痛、关节痛等。属此类药品的有阿司匹林（乙酰水如头痛、牙痛、关节痛等。属此类药品的有阿司匹林（乙酰水杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等。杨酸）、扑热息痛（对乙酰氨基酚）等。 作用机制：通过抑制花生四烯酸环氧化酶，作用机制：通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列阻断前列腺素的生物合成腺素的生物合成而达到解

3、热、镇痛、消炎作用。而达到解热、镇痛、消炎作用。 疼痛是许多疾病的常见症状，是与组织损伤疼痛是许多疾病的常见症状，是与组织损伤相关联的不愉快的感觉和情绪体验，兼有生理和相关联的不愉快的感觉和情绪体验，兼有生理和心理因素。疼痛使病人感觉痛苦，还会引起血压心理因素。疼痛使病人感觉痛苦，还会引起血压下降、呼吸衰竭，严重的还可导致休克。下降、呼吸衰竭，严重的还可导致休克。 疼痛的产生：疼痛的产生：疼痛刺激使感觉神经末梢兴疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质奋并释放兴奋性递质( (P P物质物质),),该递质与接受神经该递质与接受神经元上的受体结合元上的受体结合, ,将痛觉冲动传入脑内。将痛觉冲动

4、传入脑内。4.1 镇痛药镇痛药(Analgesics) 疼痛的利与弊：疼痛的利与弊： 利：保护性警觉技能；利于诊断利：保护性警觉技能；利于诊断 弊：使人感觉痛苦；生活质量下降；弊：使人感觉痛苦；生活质量下降； 血压降低；呼吸衰竭甚至危及生命血压降低；呼吸衰竭甚至危及生命 很多情况下需要镇痛治疗。很多情况下需要镇痛治疗。 镇痛药镇痛药(Analgesics)(Analgesics)是指作用于中枢神经系统，是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉中枢的药物。选择性地抑制痛觉中枢的药物。 感觉神经元末梢上存在阿片受体，镇痛药通过感觉神经元末梢上存在阿片受体，镇痛药通过与体内的阿片受体与体内的阿片受体

5、( (OpioicOpioic receptor) receptor)结合结合, , 减少感减少感觉神经末梢释放觉神经末梢释放P P物质物质, ,从而防止痛觉冲动传入脑内，从而防止痛觉冲动传入脑内，发挥镇痛等多种药理作用。发挥镇痛等多种药理作用。 多数镇痛药同时产生其他中枢神经方面的副作多数镇痛药同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，并产生耐药及用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，并产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药（或成瘾性镇痛药），受国家（或成瘾性镇痛药），受国家“麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例” ” 的管理

6、。的管理。镇痛药分类：镇痛药分类：1. 1. 吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药( (吗啡及吗啡代用品吗啡及吗啡代用品):): 吗啡吗啡 可待因可待因( (甲基吗啡甲基吗啡) ) 狄奥宁狄奥宁( (乙基吗啡乙基吗啡) ) 海洛因海洛因( (二乙酰基吗啡二乙酰基吗啡) )2. 2. 合成镇痛药合成镇痛药: : 盐酸哌替啶盐酸哌替啶( (度冷丁度冷丁) ) 去痛定去痛定 阿托品阿托品( (解痉药解痉药) ) 盐酸美散痛盐酸美散痛3.3. 内源性阿片样肽类镇痛物质内源性阿片样肽类镇痛物质 吗啡是阿片中的一种主要生物碱成分，具有强吗啡是阿片中的一种主要生物碱成分，具有强的镇痛活性。阿片中其它成分尚有可待因、蒂巴

7、因的镇痛活性。阿片中其它成分尚有可待因、蒂巴因( (ThebaineThebaine) )。 4.1.1 4.1.1 吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药( (吗啡及吗啡衍生物吗啡及吗啡衍生物):): 4.1.1.1 吗啡吗啡 左旋体 吗啡的性质：吗啡的性质： 酸碱性酸碱性：吗啡结构中：吗啡结构中3 3位位有酚羟基，有酚羟基，呈弱酸性呈弱酸性。 1717位位的叔氮原子的叔氮原子呈碱性呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 稳定性稳定性：3 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不

8、稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧氧化变色氧化变色，生成毒性大的双吗啡（，生成毒性大的双吗啡（DimorphineDimorphine）或称伪吗啡或称伪吗啡( (PseudomorphinePseudomorphine) )，氧化反应机理为自，氧化反应机理为自由基反应。由基反应。 吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pHpH和温度影响，和温度影响，pH4pH4最稳定，中最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化。应避光保存。性和碱性条件下极易被氧化。应避光保存。N-氧化吗啡 吗啡在酸性水溶液中吗啡在酸性水溶液中加热加热，经分子，经分子重排重排生成的生成的阿扑

9、吗啡阿扑吗啡( (ApomorphineApomorphine) ) 。 具有催吐作用。具有催吐作用。 阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在阿扑吗啡具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查限量检查。红色 吗啡有多种颜色反应颜色反应 吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显

10、蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。此反应，可供鉴别。 吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显蓝吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显蓝紫色；紫色； 与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。后变为棕绿色。 吗啡具有镇痛、镇咳、镇静作用，主要用于抑吗啡具有镇痛、镇咳、镇静作用，主要用于抑制剧烈疼痛。最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸制剧烈疼痛。最大缺点是具有成瘾性和抑制呼吸中枢。中枢。 4.1.1.2吗啡的构效关系：吗啡的构效关系： 17位的叔胺氮原子是影响镇痛活性的位的叔胺氮原子是影响镇痛活性的关键基关键基团，团，不同取代基的引入，可使药物对阿片不同

11、取代基的引入，可使药物对阿片 受体的受体的作用发生逆转，由激动剂变为拮抗剂。作用发生逆转，由激动剂变为拮抗剂。 修饰修饰3-位酚羟基、位酚羟基、6-位醇羟基以及位醇羟基以及78位双键位双键得到的化合物镇痛作用与成瘾性得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行相平行，即镇痛，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。 对吗啡的结构进行对吗啡的结构进行简化改造简化改造发展了合成镇痛发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：药。合成镇痛药按化学结构类型可分为： 吗啡烃类吗啡烃类 苯吗喃类苯吗喃类 哌啶类哌啶类 氨基酮类（苯基丙胺类）氨基酮类（苯基丙胺类） 其它类其它类

12、4.1.2 合成镇痛药合成镇痛药4.1.2.1.吗啡烃类吗啡烃类 吗啡化学结构中去掉吗啡化学结构中去掉4 4，5-5-醚键醚键(D(D环环) )后的母后的母环为吗啡烃环为吗啡烃。 混合的激动-拮抗剂4.1.2.2. 苯吗喃类苯吗喃类 在吗啡烃结构基础上进一步简化得苯吗喃类，在吗啡烃结构基础上进一步简化得苯吗喃类，也称苯并吗啡烷类。也称苯并吗啡烷类。 （去掉（去掉D D环、环、C C环）环）镇痛新镇痛新4.1.2.3. 哌啶类哌啶类 （去掉（去掉D D、C C、B B环，保留环，保留A A、E E环的类似物）环的类似物） 哌啶类合成镇痛药又可分为哌啶类合成镇痛药又可分为4-4-苯基哌啶类苯基哌啶

13、类（例如哌替啶）和（例如哌替啶）和4-4-苯氨基哌啶类（例如芬太尼）。苯氨基哌啶类（例如芬太尼）。4-苯基哌啶类苯基哌啶类 哌啶环的甲基若改用较大的基团取代，镇痛效力大为增强哌啶环的甲基若改用较大的基团取代，镇痛效力大为增强已弃用镇痛效果与吗啡相当镇痛效果与吗啡相当镇痛效果是吗啡镇痛效果是吗啡5倍倍4-苯氨基哌啶类苯氨基哌啶类强效镇痛药，手术中辅助治疗。强效镇痛药，手术中辅助治疗。4.1.2.4. 氨基酮类（苯基丙胺类）氨基酮类（苯基丙胺类） 盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化学名：化学名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮盐酸盐

14、庚酮盐酸盐 开链结构的镇痛药。（只保留苯环和碱基）开链结构的镇痛药。（只保留苯环和碱基）4.1.2.5. 其他类其他类（强痛定）镇痛药物的构效关系：镇痛药物的构效关系： 大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构大多数镇痛药结构中都可以找出与吗啡结构有着共性的部分：有着共性的部分： 分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了了3 3点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构特点：有以下结构特点： 具有一个碱性中心，此中心在生理具有一个碱性中心，此中心在生理pHpH下部下部分解离分解离, ,带正电荷，与受体表面负

15、离子部分缔和，带正电荷，与受体表面负离子部分缔和， 具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，区通过范德华力相互作用， 碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中（吗啡结构中C15-C16C15-C16）凸出于平面前方，正好与）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。受体的凹槽相适应。 药物受体 盐酸哌替啶盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride) 化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名又名度冷丁度冷丁( (Dolanti

16、nDolantin) ) ，用于各种剧烈疼痛。，用于各种剧烈疼痛。构象：代谢：作用：盐酸哌替啶合成：盐酸哌替啶合成：4.1.3 内源性镇痛物质内源性镇痛物质 1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。1975年从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为： Tyr-Gly-Gly-phe-Leu 亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin ) Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin )内源性配体 其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如-内啡肽内啡肽(-endorphin)(

17、-endorphin)为为3131肽，以及肽，以及-内啡肽内啡肽的多种生物活性片断，的多种生物活性片断，-内啡肽（内啡肽（1-161-16片段）、片段）、-内啡肽（内啡肽（1-171-17片段）、片段）、 -内啡肽（内啡肽（1-271-27片片段）。强啡肽段）。强啡肽( (DynorphineDynorphine) )为为1717肽，这些内源性阿肽，这些内源性阿片样物质统称片样物质统称。、及的发现为寻找新型镇痛药提供了新的方向。 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质( (可能为可能为P P物质物质),),该递质与接受神经元上的受体结合该递质与接受

18、神经元上的受体结合, ,将将痛觉冲动传入脑内。痛觉冲动传入脑内。 感觉神经元末梢上存在阿片受体感觉神经元末梢上存在阿片受体, ,含脑啡肽的神经含脑啡肽的神经元释放脑啡肽元释放脑啡肽, ,后者与阿片受体结合后者与阿片受体结合, ,减少感觉神经末减少感觉神经末梢释放梢释放P P物质物质, ,从而防止痛觉冲动传入脑内。从而防止痛觉冲动传入脑内。 镇痛药的作用拟似脑啡肽。镇痛药的作用拟似脑啡肽。【作用机制】 4.2 镇咳祛痰药镇咳祛痰药 咳嗽和咯痰是呼吸系统常见症状。通常由感咳嗽和咯痰是呼吸系统常见症状。通常由感染性炎症、变态反应等疾病引起，镇咳祛痰药可染性炎症、变态反应等疾病引起，镇咳祛痰药可缓解或

19、消除症状。缓解或消除症状。 咳嗽是呼吸系统的一种保护性反射活动，可咳嗽是呼吸系统的一种保护性反射活动，可促进呼吸道内的积痰和异物排除，保持呼吸道畅促进呼吸道内的积痰和异物排除，保持呼吸道畅通，因此，痰液较多，通，因此，痰液较多，痰液粘稠的病例一般不宜痰液粘稠的病例一般不宜应用镇咳药应用镇咳药，以免痰液滞留造成支气管阻塞，甚，以免痰液滞留造成支气管阻塞，甚至窒息。但剧烈而频繁的咳嗽，特别是刺激性干至窒息。但剧烈而频繁的咳嗽，特别是刺激性干咳，严重影响生活和休息，或引起其他并发症者，咳，严重影响生活和休息，或引起其他并发症者，需要应用镇咳药。需要应用镇咳药。 4.2.1 镇咳药镇咳药 镇咳药可以抑

20、制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。镇咳药可以抑制咳嗽反射的各个环节而中止咳嗽。按其作用机制可分成两类：按其作用机制可分成两类： 中枢性镇咳药中枢性镇咳药抑制咳嗽中枢抑制咳嗽中枢 如：磷酸可待因、福尔可定如：磷酸可待因、福尔可定 外周性镇咳药外周性镇咳药( (末梢性镇咳药末梢性镇咳药) )抑制咳嗽反抑制咳嗽反射感受器、传入或传出神经任何一环节射感受器、传入或传出神经任何一环节 如：枸橼酸喷托维林如：枸橼酸喷托维林 中枢性镇咳药，激动延脑咳嗽中枢神经细胞阿片中枢性镇咳药，激动延脑咳嗽中枢神经细胞阿片受体，抑制咳嗽中枢，镇咳作用强、快，为吗啡受体，抑制咳嗽中枢，镇咳作用强、快，为吗啡1/4，是标准镇咳

21、药；用于各种剧烈干咳，尤其适用于胸膜是标准镇咳药；用于各种剧烈干咳，尤其适用于胸膜炎干咳伴胸痛者；不宜用于痰粘稠而量多及呼吸道不炎干咳伴胸痛者；不宜用于痰粘稠而量多及呼吸道不畅通的病人；长期应用有成瘾性，不可滥用。畅通的病人；长期应用有成瘾性，不可滥用。磷酸可待因（磷酸可待因（codeine）（甲基吗啡）（甲基吗啡）左旋光性 可待因分子中无游离酚羟基，可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因镇痛作用为吗但遇光仍易变质，需避光保存。可待因镇痛作用为吗啡的啡的1/101/10，主要用作镇咳药。，主要用作镇咳药。枸橼酸枸橼酸喷托维林（喷托维林（pentoxyverine） 又名咳必清，枸橼酸维静宁。又名咳必清，枸橼酸维静宁。为人工合成镇咳药。为人工合成镇咳药。对咳嗽中枢有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用对咳嗽中枢有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用，反复应用无依赖性。吸收后还