流行病1实验流病汇报汇总v

1、effect of community-wide isoniazid preventive therapy on tuberculosis among south african gold miners 全社区异烟肼预防性治疗对南非黄金矿工结核病的影响第二小组Study design整群随机试验a cluster-randomized studyPICOParticipantInterventionCompare eP来自南非3家金矿公司，涵盖了所有地理类型的金矿位置，群组中即包含长期职工也包含临时工。设计纳入了78744个矿工的15个群体（8个干预群含40981人，7个对照群含37763人）

2、。随机化：根据2005年报告的结核现患率，矿井公司，省份及工作场所的大小随机分成2组。I鼓励干预场所所有员工加入干预，对干预组同意加入的所有矿工接受结核筛检（症状学：持续超过2星期的咳嗽，非意向的体重减轻，盗汗；胸片。症状学或胸片被怀疑有结核者，留取痰液标本做显微镜下荧光染色及结核分支杆菌培养，阳性者继续做药敏试验），如果没有，则接受9个月的异烟肼（300mg/day）及VB6（25mg/day）的预防性治疗，药物由每个月筛检矿工结核症状或副反应的研究人员发放。研究开始及期间检查发现活动性肺结核者则接受后续治疗。不做结核菌素试验，因为矿工中潜隐期的结核杆菌携带者高达89%。报告可能有肝中毒的矿

3、工，或者临床护士对其他发生的副反应者依据经验觉得有必要者，则可终止服用异烟肼并送往服务机构接受进一步评估。C看异烟肼用于结核预防性治疗是否有效，是否可降低结核发病率。O一级结果（primary e）：12个月后群组水平的结核发病率（incidence of tuberculosis），来源于各矿区卫生机构的结核治疗资料及尸检报告。二级结果（secondary e）：研究结束时痰培养阳性率、全死因死亡率、结核病死率。通过对随机样本的每月药物方法参加数，药片数，尿液检测异烟肼等评价依附性。也收集可能影响干预有效性的因素。RESULT干预组中，27126个（66.2%）矿工接受筛检，其中23659人

4、（87.2%）开始服用异烟肼。干预并没有减少结核发病率，63174人中，1743个新发病例，（干预组887人，对照组856人）干预组3.02人/人年，对照组2.95人/人年。发病密度比rate ratio=1，CI0.75，1.34，调整个体性别、年龄、工作类型变量及群体尘肺患病率、抗病毒治疗率、事前诊断结核史及分层变量后，发病密度比=0.96，CI0.76,1.21。干预对照组的结核患病率也相近。但对治疗期（即异烟肼的直接效应direct effect）的10909名矿工分析异烟肼对其的直接效应是显著的，干预组1.10人/人年，对照组2.91/人年。CONCLUSION尽管治疗期异烟肼对于结

5、核的治疗效果是显著的，但大规模人群潜隐期结核的筛检及预防性治疗对于减轻南非金矿工的结核病发病没有效果。DISCUSSION无显著性的原因：异烟肼疗效不持久，12个月后测量发病率，其保护作用早已消失。及时发现及诊断结核的技术还不够；而且各矿井间参与度（队列建成时间过长，导致个体间随访时间不一致）及队列稳定程度（人员流动大？）不一致；工友间互相传染严重，矿工均住在一起。LIMITATION1、未能获取HIV先患率资料，无法控制HIV诱导的TB感染2、相对较小的群3、不同矿井间项目实施不同4、只分析长期员工的资料，临时工资料不完整。5.1 研究参与者的选择5.1.1纳入标准 所有工作人员作为一个整体

6、纳入研究；没有特殊的排除标准。5.1.2异烟肼预防性治疗的纳入标准 井下工作的人员分配到干预组5.1 研究参与者的选择5.1.3异烟肼预防性治疗的排除标准 (1)活动性肺结核 (2)体重少于40kg (3)已知或怀疑异烟肼过敏 (4)自述有慢性肝脏疾病或有症状提示活动性肝炎 (5)饮酒超过28单位每周（男）或21单位每周（女） (6)抽搐史 (7)精神病史 (8)艾滋病临床分组诊断为周围神经病二级及以上 (9)怀孕或产后三个月 (10)准备怀孕的女性 (11)过去30天内使用其他药物 (12)持续使用苯妥英钠，卡马西平；华法林；茶碱；双硫仑；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药（例如，西酞普

7、兰，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林口服酮康唑或伊曲康唑） (13)以往接受IPT或者肺结核治疗不作为本研究的排除标准。已经接受IPT的个人将继续疗程。患有矽肺的个人将按常规完成12个月的治疗。 (14)有生育可能未使用可靠避孕措施的女性想要接受IPT，须提交到矿区卫生服务，接受生育计划的建议，然后可以开始IPT。女性需在尿检排除妊娠后才可以开始IPT.与异烟肼副作用和肺结核状有关的咨询与教育对全部参与者开展。5.1.4新雇员与迁入者 如果在研究结束9个月之前新进入干预组的矿井的工人，接受IPT 5.2 活动性肺结核的筛查在开始IPT之前，干预组的工人接受症状的调查问卷和胸片来筛查活动性肺结核。高度怀

8、疑肺结核则需要进一步检查。如果提示有活动性肺结核测接受痰培养。合适的情况下这些人接受矿区卫生服务的进一步调查，这种策略是基于以往矿工筛查活动性肺结核的工作，他们一周内有权选择结束研究5.3 异烟肼预防性治疗- 在干预组，为没有活动性肺结核的员工提供IPT.符合条件的客人可以立即开始IPT，他们也可以考虑一段时间。5.3.1异烟肼预防性治疗方案 (1)参与者得到9个月计量的IPT，自我口服。计量为300mg日（300mg片）。 (2)即使有HIV或者矽肺，剂量也相同。如果忘记服药，参与者可在12h内补服。 (3)为了效果最大化，我们鼓励每个接受者接受9个月的IPT。9个月内至少接受6个月的参与者

9、认为接受了足够的IPT。接受IPT不会超过12个月。停止3个月IPT的参与者不会在开始IPTVB6（25mg/日）将提供给所有服用异烟肼的参与者作为他们异烟肼疗程的一部分。5.3 异烟肼预防性治疗5.3.2异烟肼预防性治疗的供药与监测 接受IPT的参与者自我检测治疗，工作人员每月提供一次药物。在高危人群（如HICV）中IPT进行自我管理，因为直接观察治疗被认为增加了对HIV患者的歧视。在干预组，直接观察IPT认为非常困难。 每次供药进行一次随访.服药的人被告知出现肝炎或肺结核的症状应立即停药，并持续观察一个月。如果报告有肝炎症状，将检查肝功能以及进一步检查。报告有肺结核，则进行痰培养。如果确诊

10、接受进一步治疗。 在矿区卫生服务系统的处方表明异烟肼是安全的，副作用少见，肝功能常规检测是没有必要的。 HIV病人在接受IPT时推荐服用VB6，但不是所有的HIV病人都会去检查因此我们建议所有服用异烟肼的参与者都要服用维生素。5.3 异烟肼预防性治疗5.3.3 供应，运输和药店生产和获得（1）异烟肼（300mg的片剂）以非洲进价从Sanofi Aventis（南非）获得（2）货架寿命2年，30万片一个批次。（3）根据参加社区预防组的人员数估计，需要1045万剂的异烟肼。（38000个调查者用275天）。（4）药品将会被散放到中心仓库。分发和储存（1）异烟肼将会在中心仓库以室温储存。以一包30片

11、预包装好。根据需求进行发放。（2）分配异烟肼会根据现有的规定分配给参与者。因此个人的处方及护士的分发都不需要。（3）异烟肼的包装袋上会有一个标着参与者个人身份信息和日期的牌子。（4）参与者在药品分发前会被告知结核的症状和药物的毒性处理在每周的访问中，会要求参与者把装有还没有吃的药的袋子交回。这些药会被送往中心药店进行处理。管理支持（1）责任药师会对药物应用计划负责；协调药物的生产分发分配质量保证和质量控制；处理没有使用的药；训练分发员；协调处理不良报告；（2）药师要报告给研究的指挥着并与各地区研究管理者进行协调沟通。同时药师负责把严重的不良反应报告报告给National Pharmacovig

12、ilance Committee这个委员会。同时监督供应者的情况和药物分发分配的情况。 5.3 异烟肼预防性治疗5.3.4 依从性 我们想要让75%或者更多的参与者吃180剂的药。但是几乎没有与依从性和功效相关的数据。也几乎没有研究证明功效和好的依从性有关。对用药的依从性很难去精确测量，和现有的一些方案一致，我们采取了下列措施来衡量依从性：1. 随访的出席率，包括出席的和迟到的。2. 参与者自己报告，在访问中说自己哪几天没吃。3. 数药片参与者被要求把药带来。4. 尿检在第3/6/9个月留尿样本5.3 异烟肼预防性治疗5.3.5 依从性的促成者 作为研究的准备工作之一，我们从矿工中抽出个体来进

13、行针对性的讨论，讨论有关依从性问题及提高依从性的恰当方式。之前研究计划已经提交并且被伦理委员会认可。我们的依从性促成主要是根据目标人群教育，个人和同龄团体支持，保括各种形式的鼓励和激励。1. 目标人群教育主要是通过非阅读的教育进行：在每个月的访问，同时在整个干预期间的其他场合。2. 治疗者会被指派进行依从性促进，尤其是以个人名义随访那些没有参加定期访问的人。3. 同龄组支持，以成立参与者咨询组的方式进行。由里面的顾问来负责。4. 个人激励主要以为参与者减少不变为机制。例子有很多如在见调查人员前提供简单的吃的喝的、personalised message reminders for visits

14、 and treatment、treatment recording card、visit reminder card、参与者要离开时还会有其他的激励措施。有一个项目组通过一些小价值的奖励（由之前的讨论得来）来起到激励作用。5. 团体激励方案将由之前的讨论得到。 5.3.6药物不良反应事件的管理 不良反应事件的判定指导思想由调查者和医生共同制定。 AIDS的分类系统将会用来评定不良事件。暂时停止的事件1.2度肝炎如果缓解并检查可以后还可能继续2.新发的1度周围神经病建议服用高剂量的维生素B6，如果症状缓解，可以继续。3.2度或以上的恶心呕吐如果缓解可以继续。不再继续的事件1.3或4度肝炎2.2

15、度或更高的周围神经病3.2度或更高的皮疹4.复发的3度或更高的恶心呕吐5.抽搐6.精神病7.其他对研究而言的不良反应（经医生认定）不良反应的处理 怀疑有不良反应的参与者会被建议到健康服务医师那里进行检查和管理。研究者会通过健康服务记录来随访所有可疑的不良反应。 可疑的严重的不良反应在第一个月每两周就进行回顾，此后每月一次，这些回顾是在干预期间由高一级的临床调查员进行，他们来判断event和INH的关系。5.3.7异烟肼的停药标准1.应参与者要求；2.虽按指导方针坚持指导，但依从性太差；3.IPT中止达到或超过90天；4.雇佣合同中止或者因雇佣合同的转移从实施干预的群体转入不实施干预的群体；5.

16、怀孕或者准备怀孕的妇女；6.发生不良反应需中止异烟肼服用者；7.开始肺结核的正式治疗；8.其他原因（由负责此项研究的医生判断）。(停止IPT的人仍在随访之列，除非他们中止雇佣合同或者要求退出随访。)5.4患病率的调查 在随访的最后进行一个横断面调查，根据痰标本的结果调查肺结核的患病率。从每个群体中随机抽取750个具有可评价信息的员工。每个人将会填写一个问卷，问卷内容包括肺结核的症状、既往和当前肺结核治疗、既往和当前IPT、TB的其他危险因素等。每人提供一份痰标本。没法提供痰标本的人会被留下盛痰的容器，并被要求留清晨痰标本。如果仍不能提供，则视为痰涂片阴性。痰涂片阳性的患者则会被推荐到医疗机构进

17、行进一步的确认和管理。5.5.肺结核病历资料的确认 通过病人在矿井医疗机构治疗的常规资料来确认肺结核的病历资料。与所有结核病人签订知情同意书利用他们的病历资料做研究。此过程经过夸祖鲁 - 纳塔尔大学和伦敦卫生和热带医学院伦理委员会批准，简称“试点D”。成功试点后，研究改名“结核病病例的确定研究”。 弄清根据死后尸检结果首次确认肺结核的病例。正常死亡的矿工将会被专业医务人员尸检。如果有可能我们将会得到一个尸检被诊断为肺结核的在这个研究队列工作过的员工名单。我们通过这个名单和有TB治疗记录的人员名单，得到因尸检首次被确诊的名单。我们还通过医院的其他记录如药房记录去寻找不在TB临床记录中的患者。运用

18、其他类似方法寻找隐匿的TB患者. 5.7TB病例的定义一.肺结核 明确：其中一条即可 1.分支杆菌痰培养阳性 2.两个痰涂片抗酸杆菌阳性 3. 肺疾病的病理证据（干酪性肉芽肿或AFB） 疑似：结合临床和或影像特点与： 1.一个痰涂片阳性 2.涂片阴性但TB治疗开始（除非治疗开始前死了） 可能：作为TB治疗但不满足以上标准二肺外结核 明确：满足一条即可 .某位点培养阳性 .病理肺外结核的证据（干酪性肉芽肿或AFB） 疑似：结合临床和/或影像学特点与 1.结核病治疗开始（除非结核病治疗启动前死亡） 可能：作为结核病治疗，被归类为肺外结核， 但不符合以上明确或疑似的标准TB 通告率： 被诊断为TB和

19、在矿井医院开始治疗的个体数，表示风险或比率TB 发病率： 满足明确诊断标准和在矿井医疗机构开始治疗的个体数，表示为比率.7.0 数据的收集和监控及副作用事件报告7.1数据来源研究中的个体记录：（1）在干预组募集个体（源数据）（2）随访干预组个体（源数据）（3）在干预组和对照组进行个体样本的基线调查（源数据）（4）干预组中所有个体进行尿检，调查异烟肼状况（源数据）（5）随访结束后在干预组和对照组进行结核发生率调查（源数据）（6）全社区进行IPT期间干预组发生的异烟肼相关的不良事件/失访（卫生服务记录中摘录）（7）结核发生数据（卫生服务记录中摘录）其他的数据：（1）随访过程中发生结核的相关数据（数

20、据收集到抽象或电子形式）（2）汇总干预组对照组中的重要变量，包括ART和IPT的可及性（而非研究内容）。7.2数据处理应用程序和数据库 该项研究开发软件应用于数据库和信息获取。数据库和Web应用程序将导入到每个研究地点的本地服务器。这些数据将被复制到备份服务器，然后到中央服务器进行研究。 网络管理员将在每日，每周和每月的预定时间将数据保存在磁带上然后磁带保存到事故恢复室。 访问数据库的Web界面需要远程桌面的Internet浏览器与发达形式。该应用程序将包含可以由研究人员时间安排及提醒研究人员不要错过随访时间。外部数据源从人力资源方面可以定期收到不同格式的数据文件。纳入的数据字段：公司和/或工

21、厂编号；身份证号码、年龄、出生日期，性别，居住地，第一受雇日期；员工类型；离职日期及原因；地上或地下作业；类型改变。目的：1、便于在干预组管理注册和随访 2、在干预组和对照组定义主要和次要的结局指标的测量。7.3数据监控 数据的质量控制程序包括对病例报告表（CRFs）的完整性和正确性的检查，以及逻辑合理性的检查。不完整及不正确的数据将会通过网络返回现场处理错误，错误将当天进行检查和更正。 其他数据监测由“有效应对艾滋病/结核大流行联合协会”（CREATE）依据协会内的监测方案进行：1、核实数据是否符合方案、研究程序以及伦理要求2、确定在研究现场得到的信息的质量和准确性3、书面形式反馈数据监控的

22、结果。 研究的记录将会保存在一个安全的地点，只有授权的研究人员、调查员以及质控人员可以进入。研究的质控人员可以检查所有研究团队的文件（例如知情同意书和病例报告表）和相关原始文件（例如医院、诊所、实验室记录）。所有的记录会在安全的存储设备上存档至少五年。7.4副作用情况报告目的：1、保证参与者的安全 2、发现新的与异烟肼相关的副作用。副作用事件监控在干预组开展，从第一个个体开始异烟肼预防性治疗（IPT）起，持续整个治疗期间，直到个体治疗完成或终止一个月。计划报告的重要的副作用事件：肝炎、过敏、周围神经病变、抽搐和精神疾病，以及由其引发的其他“严重副反应”，包括：o导致死亡o有生命危险o导致需要住

23、院治疗或导致住院时间的延长o导致持久的或明显的残疾/失能，或引起先天异常/出生缺陷死亡情况将全部报告。出现副反应的时间在个体开始服用异烟肼的当天或之后，且在服用异烟肼的最后一天后一个月内。 告知参与者副作用，在每次监控随访时，会再次强调副作用，鼓励参与者报告过程中发生的疾病。公共医疗卫生服务的人员将在参与者发生严重疾病时与研究团队取得联系。 必要时，研究人员会利用医疗服务记录追踪可疑的严重副作用事件。可疑的严重副作用事件在最初的一个月每两周随访一次，之后的干预期每月随访一次。随访调查员将对事件的发生与服用异烟肼的关联可能性作出初步的评估。 干预组的参与者发生与异烟肼相关的重要的副反应事件的数量

24、将每个月汇总一次。提前停用异烟肼的参与者数量以及退出的原因也会每个月汇总一次。可能与异烟肼有关的副反应事件将会报告给数据与安全监察委员会（DSMB）和国家药物警戒委员会。8.统计的注意事项主要终点随访最后12个月的整体结核发病率次要终点1登记后24-40个月随访期内的结核病病例报告率。2 干预组与对照组登记后6个月内结核病病例报告率的趋势。3随访期结束时结核病患病率。4 24-40个月随访期内的全死因死亡率。5异烟肼耐药结核病的病例报告率6 IPT安全性（副反应）8.2样本量计算参与的矿山公司在推行逆转录治疗项目的早期阶段。模型表明，逆转录治疗的普遍应用对结核发病率存在潜在矛盾的影响。如果逆转

25、录治疗的净效应是增加免疫抑制中期或后期阶段个体绝对数，那么随着HIV患病率增加，总体结核病发病率增加。然而，如果正常免疫功能得到恢复，尽管HIV患病率增加，结核病发病率会下降。根据样本量计算假设一个未配对的研究设计，主要终点检验效能为90%,次级终点检验效能为80%，双侧型错误概率为0.05，群组间变异系数为0.25，每组7个集群，平均2500名员工（约80%住在旅店），要求解决主要及次级目标。8.3数据分析的初步计划8.3.1 干预组和控制组的基线描述（1）群组的大小，住在旅店员工的比例，承包商的比例，年龄，性别，工龄，工作等级将制成表格，在个体水平和群组水平用平均值、中位数和极差。（2）下

26、列群组水平的因素使用平均值，中位数和极差总结，通过干预状态：基线结核病报告率、结核病例间HIV感染率。（3）用基线调查结果，下列指标使用平均值，中位数和极差总结，通过干预状态：放射结核病患病率，矽肺等级，逆转录治疗员工百分比，IPT员工百分比。所有特征进行组间比较，以确保可比性。在最终分析时，要考虑组间非平衡变量。评估将不会依据显著性检验的结果，并且p值不会显示。8.3.2干预组的IPT干预过程和对照组的IPT使用情况i）要记录干预组的入组时间ii）将干预组的数据按个体记录并制表，并计算群组的平均数、中位数、极差、百分位数间距。（a）TB筛检结果与IPT（合格）一致者（b）筛检试验发现活性TB

27、者（c）IPT检查合格者（d）药物治疗至少一个月者。IPT不合格的参与者的数量（比例）及其原因将被总结。对于那些开始IPT的参与者，将会测量并分析以下几者的关系：（a）患者自报信息（b）通过每月随访得到的药物使用数量（c）异烟肼尿检阳性的比例。每个月的随访情况（率）也会被记录总结。对于新招募的IPT干预者的信息将进行单独的记录。基线调查时已经使用了IPT的参与者的数量（比例）将被记录在案。iii）对照组的数据也会按个体水平记录并制成表格，并计算群组水平的平均数、中位数、极差。与干预组一致的是，基线调查时已经使用了IPT的参与者的数量（比例）将被记录在案。研究随访期（随访开始后的24-40个月）

28、不同的参与群组使用IPT的数量（比例）将被记录。8.3.3 干预组和对照组被研究者迁入和迁出情况。 随访期的迁入和迁出情况将被记录。个体的基线日期被定义为上一个个体在群组内被排出基线调查的那一天。 以下数据将根据个体情况记录并制表，并计算群组的均数、中位数和极差，以评价干预措施。i）开始时未参与基线调查的受试者比例及其测量初期的原始数据ii）测量期新入组的受试者数量和基线时被纳入者的数量和初期调查结果iii）基线未入组、但在测量期离开者的比例iv）测量末期入组者的数量及与基线个体数量相关的原始数据v）失访的原因vi）个体从总体中被遗漏的人时与随访期观测到的总人时的比例以上这些数据都是有价值的。

29、8.3.4 干预组和对照组不一致的方面控制潜在混杂，但是以下几个方面仍需要注意：i）年龄，TB的基线报告率，TB患者的矽肺及HIV的预防情况，被认为是影响研究结果的重要因素。ii）基线研究和疾病危险因素等其他因素也可影响结果。8.3.5 组内（亚组）分析（subgroup）组内（亚组）数据将根据以下几个方面进行分析：i）群组样本量ii）基线TB报告率iii）TB病例的HIV预防情况（被分为高HIV预防和低HIV预防两组）iv）我们将在轴水平上分析组内的数据。8.3.6 统计方法要分析的数据一共有15组。随机分组前首先根据基线的TB报告情况分为两层。总结方法：原始数据、随访数据、总体比率、组间数据的比较，都可用作对干预的评价。未调整分析：分析前先平衡各组的权重。每个组总体的比率（如TB的发病率）将通过二元分析得出。调整分析：调整后的因素由以下几个方面表示。根据分析结果，通过Poisson分布和logistic回归采用双边途径调整组间和组内的数据。i）回归模型包含调整后的因素和数据，但不包含研究的臂。调整后模型的每一个组都会计算观测值和预测值的比（O/E），并进行log变换以计算可能的比率。ii）组间和组内的log（O/E）的线性回归模型（2-way ANOVA）用来预测RR值。O/E的平均变异通过组间、组内及组间组内的