第二十八章 胰岛素与口服降血糖药

1、糖尿病的症状糖尿病的症状多食多食多尿多尿皮肤干燥皮肤干燥饥饿饥饿视物不清视物不清疲倦疲倦4糖尿病的危害糖尿病的危害神经系统神经系统足足眼睛眼睛肾脏肾脏血管系统血管系统心脏心脏脑血管脑血管5糖尿病的治疗糖尿病的治疗6糖尿病类型糖尿病类型 血糖平衡的调节1、血糖的来源和去路、血糖的来源和去路 血糖血糖 80-120mg/dlCO2+H2O+能量能量 氧化分解氧化分解 肝糖元肝糖元 肌糖元肌糖元 合成合成 脂肪、某些脂肪、某些氨基酸等氨基酸等 转变转变 消化消化,吸收吸收食物中食物中的糖类的糖类 分解分解 肝糖元肝糖元 转化转化 脂肪等脂肪等 非糖物质非糖物质维持适当的血糖浓度是保持内环境稳定的重要

2、方面维持适当的血糖浓度是保持内环境稳定的重要方面.胰腺长约胰腺长约15厘米，位厘米，位于胃的正后方。于胃的正后方。2、血糖的调节、血糖的调节胰岛胰岛 细胞和细胞和 细胞细胞胃胃十二指肠十二指肠胰腺胰腺腺泡组织腺泡组织胰岛组织胰岛组织-消化酶消化酶外分泌外分泌内分泌内分泌B B细胞细胞分泌分泌胰岛素胰岛素作作用用促进促进肝细胞、肌肉细胞、肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等细胞摄取、贮存脂肪细胞等细胞摄取、贮存和利用葡萄糖；和利用葡萄糖；抑制抑制氨基酸等非糖物质转氨基酸等非糖物质转化成葡萄糖。化成葡萄糖。A A细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素作用作用 促进促进肝糖元的分解和非肝糖元的分解和非糖物质的转化糖物

3、质的转化分泌分泌血糖平衡的调节血糖平衡的调节降低血糖降低血糖升高血糖升高血糖血糖血糖0.81.2g/L胰岛素与胰高血糖素胰岛素与胰高血糖素 调节血糖浓度的激素调节血糖浓度的激素血糖升高血糖升高胰岛胰岛加速血糖分解（利用），加速血糖分解（利用），促进血糖合成为糖元（贮存）促进血糖合成为糖元（贮存）,促进血糖转变成脂肪，促进血糖转变成脂肪，抑制肝糖元分解，抑制肝糖元分解，抑制非糖物质转化，抑制非糖物质转化，血糖降低血糖降低胰岛胰岛促进糖元分解，促进糖元分解，促进非糖物质转化。促进非糖物质转化。血糖血糖0.81.2g/L胰岛素的分泌的调节取决于血糖的浓度胰岛素的分泌的调节取决于血糖的浓度拮抗作用：不

4、同激素对于某一生理效应发挥相反拮抗作用：不同激素对于某一生理效应发挥相反 的作用。通过拮抗作用，使某一种物的作用。通过拮抗作用，使某一种物 质的含量维持在相对稳定的水平。质的含量维持在相对稳定的水平。(+ ) ( - ) 血糖平衡的意义：血糖平衡的意义：为机体各种组织细胞的正为机体各种组织细胞的正常代谢活动提供能源物质。常代谢活动提供能源物质。C6H12O6+6O2+6H2O 6CO2+12H2O+能量能量酶酶血糖含量过低：血糖含量过低：头晕、心慌、四肢无力，头晕、心慌、四肢无力，严重时导致死亡。严重时导致死亡。血糖含量过高：血糖含量过高：超过肾脏重吸收能力，从超过肾脏重吸收能力，从肾脏排出，

5、形成糖尿，营养流失。肾脏排出，形成糖尿，营养流失。n1921年年5月，月，Banting和和Best：结扎狗胰管，：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用n1922年年1月，多伦多总医院一名月，多伦多总医院一名14岁患严重糖岁患严重糖尿病的女孩尿病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺接受牛胰腺提取液的治疗提取液的治疗n患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常n尿酮体消失尿酮体消失n精神、体力大大好转精神、体力大大好转1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所

6、、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。 1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，人民日报发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何

7、无缘诺奖：研究方法无创新吸收吸收 口服无效，需口服无效，需Sc、iv给药。给药。代谢代谢 肝、肾。被肝、肾。被谷胱甘肽胰岛素转氢酶谷胱甘肽胰岛素转氢酶还还原二硫键成巯基，使原二硫键成巯基，使 A、B二链分开而二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。灭活，进而被蛋白酶水解。糖代谢糖代谢u 脂肪代谢脂肪代谢u 蛋白质代谢蛋白质代谢u 长时间作用长时间作用u 其他其他降低血糖降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路。去路。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；萄糖入细胞内；（2）促进肝脏等对葡萄糖

8、的氧化和酵解；）促进肝脏等对葡萄糖的氧化和酵解；（3）促进肝、肌肉等的糖原合成；）促进肝、肌肉等的糖原合成；（4）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；（5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。糖皮质激素的糖异生作用。血糖血糖80120mg%（3.86.1mmol/L)l胰岛素缺乏时，胰岛素缺乏时，引起血糖升高，如超过肾糖阈（引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。肾糖阈肾糖阈是肾脏

9、的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，正常人血糖超过人血糖超过8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)时，尿中即可检出时，尿中即可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值；葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值；如血糖很高而尿糖阴性，称如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高肾糖阈增高；如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈降低肾糖阈降低分解减少，合成增多分解减少，合成增多 抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素等分解脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，素等分解脂肪的作用；同时促进脂

10、肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存；增加脂肪酸的转运，使增加脂肪的合成和储存；增加脂肪酸的转运，使其利用增加。其利用增加。 胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。正氮平衡正氮平衡 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。抑制蛋白质分解。可加速心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量。可加速心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量。通过增加或降低一些酶的合成起长时间作用。通过增加或降低一些酶的合成起长时间作用。在胎儿发育期是重要的合

11、成激素，能刺激细胞增殖，在胎儿发育期是重要的合成激素，能刺激细胞增殖，在躯体和内脏生长发育过程中起着关键作用。在躯体和内脏生长发育过程中起着关键作用。胰岛素与靶细胞膜表面特异性受体胰岛素与靶细胞膜表面特异性受体亚亚基结合，激活基结合，激活 亚基上的亚基上的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。生各种生物效应。（1）治疗高钾血症）治疗高钾血症 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将可将 K+带入细胞，将胰

12、岛素加入葡萄糖液内静滴，带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。治疗高血钾症。（2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾 将将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液极化液)静滴，静滴，促进促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。6.1 低血糖反应低血糖反应 多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等， 严重时出现严重时出现低血

13、糖休克低血糖休克，表现为惊厥、昏迷，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。甚至死亡。 轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。）葡萄糖。6.2 过敏反应过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。休克。 原因：原因：动物来源胰岛素动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性。胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性。 预防与治疗：预防与治疗： H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗； 用人胰岛素用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。和提高制剂纯度

14、来预防反应。6.3 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)急性型急性型 机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激动等）感染、情绪激动等）所致。所致。办法办法是消除诱因并加大用量。是消除诱因并加大用量。慢性型慢性型 产生了抗胰岛素抗体；产生了抗胰岛素抗体； 受体数目减少；受体数目减少； 胰岛素和受体亲和力下降；胰岛素和受体亲和力下降； 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。6.4 皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等肪萎缩等 应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。tolbutamide,D860chlorpr

15、opamidegluburideglipizidegliclazideglimepiride作用较第一代强，降糖作作用较第一代强，降糖作用维持时间达用维持时间达24h。但这。但这种长时间的降糖作用极有种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖可能导致低血糖（1） 刺激胰岛刺激胰岛B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 K+通道阻断剂通道阻断剂 磺酰脲类与胰岛磺酰脲类与胰岛B细胞表面细胞表面磺酰脲受体磺酰脲受体结合，结合，使与之相偶联的使与之相偶联的ATP敏感性敏感性K+通道阻滞，膜去极通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性化而使电压敏感性Ca2+通道开放，通道开放，Ca2+内流而引内流而引起胰岛素释放。起胰岛素释

16、放。 对对正常人和糖尿病人都有效正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效，丧失或胰腺切除者无效，至少有至少有30%胰腺功能胰腺功能。 （2）提高靶细胞对胰岛素敏感性（）提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合受体数目和结合力力）；）；（3）减慢肝的消除；）减慢肝的消除；（4） 促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放。促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放。 用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的能尚存的NIDDM；与胰岛素合用用于胰岛；与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。素耐受的病人，可减少胰岛素用量。（1）胃肠道

17、反应）胃肠道反应（2）过敏反应）过敏反应 （1-2 M） 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等。汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等。 应注意定期检查肝功能和血象。应注意定期检查肝功能和血象。（3）低血糖反应）低血糖反应 用量过大引起持久性，用量过大引起持久性，格列本脲格列本脲明显明显。（1）血浆蛋白结合：）血浆蛋白结合： 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。甲氨喋呤等。（2）肝药酶抑制剂：）肝药酶抑制剂：如氯霉素、异烟肼等。如氯霉素、异烟肼等。 （3）噻嗪类、皮质激素）噻嗪类、皮质

18、激素等合用使药效降低。等合用使药效降低。 (1) 抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收；(2) 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；酵解；(3) 抑制胰高血糖素的释放；抑制胰高血糖素的释放；(4) 抑制糖异生；抑制糖异生；(5) 提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗物的作用；岛素拮抗物的作用；用途用途轻、中度轻、中度型糖尿病型糖尿病，尤适用于肥胖病人。，尤适用于肥胖病人。 可单可单用或合用。用或合用。（1）消化道症状）消化道症状（2）酮尿或乳酸血症）酮尿或乳酸血症 由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。噻唑烷二酮噻唑烷二酮(thiazalidinedione)类类主要有：主要有： 曲格列酮（曲格列酮（troglitazone）：）：已弃用已弃用 罗格列酮（罗格列酮（r